八年老药，悄然撤市

上市8年的老药，被迫撤市。

当地时间2024年9月3日，Advanz Pharma宣布欧洲委员会（EC）已撤销OCALIVA®（奥贝胆酸）在欧洲的附条件上市许可（CMA）。

奥贝胆酸最早于2016年5月获FDA批准上市，同年12月获欧盟上市，用于对熊去氧胆酸（UDCA）无效或不耐受的，原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的二线治疗。

Advanz不满

EC给出撤市决定，是基于EMA人用药委员会（CHMP）于2024年6月提出的建议。

奥贝胆酸上市之初，EMA以进一步研究其临床益处作为上市条件。2023年10月，CHMP着手重新评估奥贝胆酸的临床风险获益比。

在审查了四期临床Study747-302（COBALT）研究数据、真实世界数据、支持性研究数据等可用证据后，得出结论：现有数据无法证实奥贝胆酸临床获益，建议EC撤市。

其中，COBALT研究结果尤为关键。试验显示，奥贝胆酸与安慰剂在死亡、肝移植或肝功能失代偿的主要复合终点中，未表现出统计学差异（HR 1.01 [95%CI：0.68,1.51]，p 值：0.954）。

对此，Advanz认为“该分析存在多个局限性”，即当安慰剂组中的患者更换其他疗法时，按照意向治疗（ITT）方法此类患者仍归为安慰剂组。

Advanz的首席执行官则表示，“奥贝胆酸不仅是唯一一款用于PBC治疗的FXR激动剂，更是欧洲唯一获批且可用的二线治疗选择。”

综上所述，Advanz在新闻稿中指出，CHMP的建议“有失公允”，未能采纳全部可用数据，特别是奥贝胆酸超过7年的临床使用现实世界证据（RWE），这代表了超过47000名患者多年的治疗经验。

奥贝胆酸在美危机

此次奥贝胆酸欧洲撤市，对Advanz而言，确实难以接受。

2022年Advanz以4.05亿美元的预付款，4500亿美元的里程碑付款收购了奥贝胆酸原研药企Intercept在欧洲、加拿大及美国以外所有市场的大部分子公司和权益。其中，就包括奥贝胆酸的非美权益。

据统计，2022年奥贝胆酸的全年销售额为2.857亿美元，Advanz仅有非美权益，且还没卖两年。指望最后的同情用药与指定患者计划，回本遥遥无期。

而拥有美国权益的是一家名为Alfasigma的意大利公司，去年该公司以6亿美元的价格收购了Intercept。

此次欧洲撤市，对Alfasigma的影响也是颇大。

就在本月13日，FDA将召开专家咨询委员会讨论由Intercept提交的补充新药申请（sNDA）207999 S-011。目的与CHMP审查类似，履行加速批准条件，讨论临床获益问题。

回顾奥贝胆酸自获批以来，先是附条件上市；再是因为剂量问题导致肝损伤风险，被FDA上了黑框警告；后又是两次冲击MASH适应症被拒；如今直接退市。

可谓，药生坎坷。

国内奥贝胆酸仿制药的未来

目前，奥贝胆酸已在美国、加拿大等国上市；印度、孟加拉等国已有仿制药上市。

而在我国，奥贝胆酸原研药品并未进口上市，首仿也才刚刚受理。

今年2月，正大天晴宣布旗下奥贝胆酸片已向NMPA提交上市申请并受理，拟用于PBC的二线治疗。

如今原研倒下，仿制又当如何？

实际上自2017年起恒瑞、正大天晴、复旦张江等药企就相继开展了奥贝胆酸的生物等效性研究，后继入局者还包括扬子江药业、科伦药物研究院、倍特药业、华润三九、康弘药业、民生药业等。

其中，2020年泽璟生物以2.1类改良型新药报批了奥贝胆酸镁片，已获批临床。

目前，据不完全统计，在这场奥贝胆酸仿制药竞速中，正大天晴最快，已然受理；复旦张江、民生药业紧跟其后，均已进入临床三期阶段。

欧盟原研撤市，是否会影响CDE的最终决断？值得期待。

封面图来源：pixabay

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