为何扫尽脑内“垃圾”，仍不记得你? 还需回归整体观！

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历史总是在否定之否定的发展过程中螺旋上升。科研的进步亦然。面对已知的科学理论无法解释的新事实和新矛盾，转换视角，对其产生及发展提出进一步的解释和新假定，通过广泛的观察、实验和论证，使之成为更完整的假说，并逐渐向系统理论转化，才能最终推动科学的突破和进化。

死亡不是终点，遗忘才是。

世界逐渐变得陌生，直到有一天连镜子里自己的面孔也难以区分，需要不安地询问一句“这是谁！”这段话描述了部分晚期阿尔茨海默病（AD）患者可能会经历的“镜子征”，患者会将镜像误认为是另一个独立的人，甚至认为家中闯入了“入侵者”。

事实上，常规印象中的记忆受损只是阿尔茨海默病患者的疾病表征之一。随着疾病发展，患者的日常生活能力也将逐渐衰退，同时可能出现精神行为异常的表现。

目前，阿尔茨海默病的病因尚不明确，但从过往研究数据来看，阿尔茨海默病发病率随着年龄增长而增加，即随着机体逐渐衰老，我们每个人都有可能是潜在的阿尔茨海默病患者。

阿尔茨海默病不是简单的

“单一诱因疾病”

对于阿尔茨海默病的治疗，医学界的一个共识是：早诊断、早干预。

之所以提倡尽早治疗，也是考虑当前针对这种疾病的治疗手段仍有限，绝大部分上市的阿尔茨海默病药品仅能做到有限改善患者症状/减缓疾病进展，阻止甚至逆转疾病病程仍是阿尔茨海默病研发领域共同的期盼。

美东时间2024年7月26日，EMA公布了CHMP关于阿尔茨海默病新药仑卡奈单抗（lecanemab）的拒绝推荐上市意见文件。根据EMA官方文件信息，CHMP拒绝推荐这款药上市的原因为：认为仑卡奈单抗所展现出的微弱疗效不足以抵消该药物的严重不良事件风险，即认为其临床获益小于风险。

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图片来源：EMA官网

这一消息在业内引起广泛讨论，因为这意味着这款药不能在欧盟获批上市。仑卡奈单抗于2023年7月6日被FDA批准上市，但因严重的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险而被要求标注黑框警告。

ARIA风险是这款药难以回避的问题，此次EMA公布的问答文件中也指出：虽其注册性研究中的大多数ARIA病例并不严重，但不能忽视的确有一部分患者出现了脑出血在内的严重ARIA事件，需要住院治疗。这对全球共同面临的医疗资源紧张问题，无疑又是一大不可忽视的挑战。

其实，ARIA风险并不仅是仑卡奈的问题，所有抗Aβ单抗都有此问题，包括刚刚被FDA批准上市的礼来的多奈单抗 (donanemab) 也因同样的原因而被标注黑框警告。

上述的两款药均基于目前阿尔茨海默病发病机制的主流学说——β-淀粉样蛋白（Aβ）级联假说而研发。该假说于1992年被Hardy和Higgins提出，认为大脑中Aβ的过度生成和聚集是阿尔茨海默病发病的始动因素，且除了直接的神经毒性作用导致神经元损伤外，这一过程还将激活其他病理过程（tau蛋白的过度磷酸化、突触损伤等），进一步加剧阿尔茨海默病患者疾病进程。在过去几十年中，Aβ级联假说主导了阿尔茨海默病的研究方向，并且吸引了大量的科研资金和临床试验资源。Aβ单抗的大规模研发是基于2006年发表的文章关于Aβ*56（一种Aβ亚型）对小鼠的阿尔茨海默病病理的影响。2024年6月，这篇奠基性高引用（近2500次）论文被通讯作者承认造假并撤回。对此，最初揭露此项事件的《Science》调查记者——Charles Piller，在《纽约时报》上犀利点评：此案使得众多针对Aβ的研究论文失去了意义，没有给患者带来太多希望。因此，抗Aβ单抗治疗AD的理论基础受到了空前挑战。

2024年7月30日，在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布的一项关于仑卡奈单抗III期Clarity AD研究结果显示，在18个月核心研究中，仑卡奈组相较安慰剂组，临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分减少0.45（p=0.00005），患者认知功能有效改善。但转入开放标签扩展研究（OLE）后，安慰剂组用药18个月（这是验证疾病修饰类药物的临床设计，即“延迟开始”或 “delayed start”），疾病进展速度与此前18个月双盲期无差异，没有出现病程进展的拐点。虽与ADNI数据相比，仑卡奈组CDR-SB评分减少0.95，但其说服力不如直接与安慰剂组对比后所得结论有力。

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图片来源：卫材官网

同样，仑卡奈单抗IIb期临床试验结果显示，18个月核心研究后，经2年停药阶段（GAP）及其后的18个月开放标签扩展研究（OLE）治疗后，仑卡奈组对比安慰剂组，疾病进展速度基本无区别（图中Gap和OLE阶段）。这意味着虽然脑内Aβ斑块已被清除，但经过5年治疗并未改变疾病病程发展。

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图片来源：卫材官网

从目前已上市的两款抗Aβ单抗展现出的临床获益情况和最新临床数据来看，Aβ可能不是治疗阿尔茨海默病的关键靶点。

原本亮起的希望之光再次湮灭时，业界开始重新思考一个问题，阿尔茨海默病的真相究竟是什么？

阿尔茨海默病不是简单的“单一诱因疾病”，Charles Piller在文章中如是强调。“按逻辑进行推理，如果阿尔茨海默病有一个单一且普遍的源头，那么这种原因应当在个体生命更早期就开始发挥作用才是，并在患者身上表现出一致的特征。”“但事实是，很少有老年疾病只有一个原因，这根本不合逻辑。” 范德比尔特大学医学中心的神经学家Matthew Schrag博士如是说。

另外要注意的是，大部分临床确诊的阿尔茨海默病患者不仅具有阿尔茨海默病特有的病理（如β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结），还伴有非阿尔茨海默病相关的共病病理，如血管性病理、TDP-43蛋白病变、α-突触核蛋白病变等。2023年发表于《Cell》上的一篇综述提到，高达90%的阿尔茨海默病患者存在非阿尔茨海默病相关的共病病理。这些共病因素同样影响着疾病进展，这也可以进一步解释为什么临床试验中患者脑内的Aβ和tau蛋白明明已经显著减少，但疾病仍在进展。

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图片来源：Accelerating Alzheimer’s therapeutic development: The past and future of clinical trials.

综上所述，阿尔茨海默病致病因素复杂多样，仅采用单一靶点的疗法远有未可及之处，这一观点正得到广泛支持。目前，美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）共同制定了最新的《修订版阿尔茨海默病诊断与分期标准》，在早前经典的ATN（A代表Aβ相关标志物；T代表tau蛋白相关标志物；N代表神经元或脑损伤）框架基础上添加了炎症（I）、血管性脑损伤（V）和α-突触核蛋白（S）三种新的生物标志物，即ATNIVS诊断框架。这从侧面反映出一点，即权威机构已经开始重新审视阿尔茨海默病发病的深层原因。

阿尔茨海默病

研发视野已经转变

阿尔茨海默病就像大象，真实的阿尔茨海默病可能由包括遗传因素、Aβ、Tau蛋白、炎症、氧化应激与代谢等一系列因素促成。长期以来，业界试图了解阿尔茨海默病，但在认识的过程中却一直带着眼罩。因此所得结论往往较真相有所偏离。就像盲人摸象一样，人们容易被吸引至象腿、象鼻这类相对而言更可触摸到的部位，对应至阿尔茨海默病领域即Aβ、Tau蛋白等，而象背等不易被触摸到的地方常常被忽略。就事实而言，这些被忽略的地方其实同样重要。因为只有从整体观的视角才能看到疾病病因的本质。以上观点出自《Journal of Neurochemistry》的一篇题为“Re-imagining Alzheimer’s disease – the diminishing importance of amyloid and a glimpse of what lies ahead”的综述。作者用“盲人摸象”的寓言故事，从宏观角度客观评述了此前的阿尔茨海默病研究现状。

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图片来源：Re-imagining Alzheimer’s disease – the diminishing importance of amyloid and a glimpse of what lies ahead

“如果许多该领域最有影响力的学者没有以近乎宗教般的狂热去强化淀粉样蛋白假说，那么阿尔茨海默病的解决方案可能会更快地到来。” Charles Piller在文章中阐明。

关注阿尔茨海默病的读者应该发现这个领域的研究策略正在发生前所未有的转变，这一点具体可从近期发布的综述性文章中得到体现。

2024年4月，阿尔茨海默病领域临床医学研究权威专家Jeffrey Cummings教授团队发表了一篇题为“Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2024”的文章，分析了截止于2024年1月1日阿尔茨海默病相关临床试验。文章中提到，按照药物靶点类型分类，目前统计到的所有阿尔茨海默病药物临床试验数量依次为神经递质受体药物（28款），神经炎症药物（25款），靶向Aβ的药物（23款）以及强化突触可塑性与神经保护作用的药物（15款）等。基于这项数据统计结果，有关靶向Aβ的阿尔茨海默病药物的临床试验的数量排名已经不占绝对主导地位，而神经炎症药物相关的临床试验数量已超越抗Aβ临床试验。

图片来源：药时代团队绘制

数据来源：Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2024

另外，于2024年7月发表在《Trends in Pharmacological Sciences》上的一篇题为“Multi-target drugs for Alzheimer’s disease”的文章指出了当下阿尔茨海默病药物研发的一个新型策略：多靶点药物（Multi-target drugs）。文章指出了阿尔茨海默病病因的复杂多因素性，认为传统的针对单一靶点的疗法已经失败，新药研发需要将目光转向多靶点药物，以获取临床试验中的突破。作者在文中列举分析了多项在研的阿尔茨海默病新药。这些新药除了其主攻靶点外，均起到其他协同治疗作用。比如，有些在研阿尔茨海默病新药主要靶向Aβ，且同时可作用于突触毒性和炎症反应；也有些药物主要靶向Tau蛋白，同时也作用于氧化应激以及与阿尔茨海默病相关的血管等。

其实，多靶点阿尔茨海默病药物并不是什么新概念，甚至早已有产品在国内获批上市，并已被纳入医保目录。

2019年11月2日，国家药品监督管理局批准了我国原创阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（商品名：九期一®，代号：GV-971）上市。甘露特钠靶向脑肠轴。脑肠轴理论是阿尔茨海默病研究领域的前沿创新理论，此前并未有其他阿尔茨海默病药物以此理论为基础开展研发。因此上市之初受到不少质疑。

但随着近年来更多相关研究结果的公布，脑肠轴理论在阿尔茨海默病研究中不断被验证，已有研究显示其与多项阿尔茨海默病致病因素相关。另据近期综述显示，ATNIVS新框架病理指标均与肠道菌群相关。

脑肠轴

一切认知交汇处？

2024年2月，美国圣路易斯华盛顿大学David M. Holtzman教授及芝加哥大学Sangram S. Sisodia教授共同通讯在《Molecular Neurodegeneration》发表了一篇题为“Sodium oligomannate alters gut microbiota, reduces cerebral amyloidosis and reactive microglia in a sex-specific manner”的研究论文。研究结论指出：甘露特钠在动物模型上可以性别特异性的方式调节肠道微生物群、抑制反应性小胶质细胞活化和减少脑淀粉样病变，改变阿尔茨海默病病理。这里需要注意的是，该论文其实囊括了两项不同研究的结论。这两项研究由两个不同实验室的研究团队分别开展，分别采用了两种不同的动物模型和实验设计，两项实验的剂量、治疗时间等也存在明显差异。另外，必须格外强调，在得出结论前，两个团队对另一方的实验均毫不知情，但由于最终所得结论相同，于是经协商后两个团队决定将双方研究结果合并至一篇论文发表。

这两项独立的研究结论的重要意义在于，进一步验证了甘露特钠的脑肠轴作用机制。

上文提到过，甘露特钠靶向脑肠轴，是全球首款基于此机制的阿尔茨海默病新药，推动了脑肠轴理论的研究和发展。

脑肠轴是指大脑和肠道菌群之间的双向沟通通路，涵盖了神经系统、内分泌系统及免疫系统，其中包括下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）、自主神经系统中的交感神经系统、副交感神经系统（迷走神经）及肠神经系统，以及肠道中的微生物群。该通路与多种神经退行性疾病及基础慢性疾病有密切关系。

2021年，加州大学研究者在《Cell》杂志上发表了快照文章“SnapShot：The microbiota-gut-brain axis”，详细介绍肠道菌群和中枢神经系统之间的交流至少可以通过三条平行且相互联系的途径实现。

途径1：神经。19世纪末20世纪初，大量的研究让科学家们开始意识可能肠道内有一个区别于中枢神经系统的神经结构，这一神经结构现在被我们被称为肠神经系统。文章中指出，肠道内微生物菌群可通过肠神经元、经迷走神经、脊髓传入神经等向大脑传递局部信号，参与认知、情绪、躯体感觉和进食等过程。

途径2：免疫。肠道菌群与肠道免疫系统之间存在密切的互作。肠道菌群代谢产物和组分可影响细胞免疫及体液免疫，并作用于大脑中的小胶质细胞，调节大脑免疫系统。

途径3：内分泌/系统性。肠道菌群代谢产物和组分可以通过肠道内分泌细胞和肠嗜铬细胞发出信号，分泌多种肽和5-HT等，进一步调节下丘脑-垂体-肾上腺素轴，内分泌轴也可通过此方式反馈调节肠道内分泌。

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图片来源：SnapShot: The microbiota-gut-brain axis

此外，脑肠轴理论已被发现与除阿尔茨海默病外的其他多种疾病相关。比如，2023年发布在《Journal of Neuroinflammation》上的一项研究结果就提到，卒中后认知障碍（PSCI）与脑肠轴也存在密切相关性。研究对34例PSCI患者和49例非PSCI患者的肠道菌群进行分析后发现，PSCI患者肠杆菌科、脂多糖等水平显著升高。进一步用小鼠进行实验后证实，肠道菌群与PSCI的发病直接相关。

更多研究证明，脑肠轴作为连接大脑和肠道的生物通道，其在神经退行性疾病的发生、发展中扮演着重要角色。除了中枢系统疾病以外，心血管疾病、代谢病和肝病等都伴随认知障碍，而这些认知障碍都与脑肠轴相关。

于是有声音提出一个命题，即“脑肠轴，在一切认知交汇处？”。上文反复提及的肠道菌群则是脑肠轴理论应用于具体疾病治疗时的核心角色，其与阿尔茨海默病的联系已被多项研究验证。

2024年1月，David M. Holtzman教授发表了一篇题为“ Current understanding of the Alzheimer’s disease-associated microbiome and therapeutic strategies”的文章，系统总结了目前科研界对肠道菌群在阿尔茨海默病相关发病、治疗方面的认识。

文章首次提出了“健康脑肠轴”与“阿尔茨海默病脑肠轴”的概念。并指出，衰老、饮食以及药物/酒精的长期摄入，会导致肠道内微生物菌群紊乱，使正常脑肠轴转变为阿尔茨海默病脑肠轴。这些生物学过程最终会导致大脑内神经炎症，从而造成阿尔茨海默病病理的发展。

作者的以上论述已被此前诸多研究结果直接或间接证明。比如过去已有研究发现，随着阿尔茨海默病疾病进展，患者肠道内菌群的组成和多样性发生变化。同时也有研究表明，与健康人群相比，阿尔茨海默病患者肠道中的厚壁菌门和双歧杆菌属显著减少，而拟杆菌门则有所增加。

另外，2023年《科学转化医学》上发表的一篇题为“Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease”的研究结果显示：在阿尔茨海默病出现临床症状前，患者的肠道菌群就已经发生了变化，且与Aβ和Tau相关。研究纳入了164名认知正常个体（其中49人存在临床前阿尔茨海默病的生物标志物证据），对其肠道微生物分类特征分析后发现，临床前阿尔茨海默病患者的肠道微生物分类特征与没有临床前阿尔茨海默病证据的个体不同，且进一步分析发现患者肠道菌群组成与Aβ和tau PET相关。

这些研究向业界传递出一个重要信号，即肠道菌群对于保持健康的大脑功能至关重要。《前驱期阿尔茨海默病简易筛查中国专家共识（2023年版）》也指出，肠道微生物及代谢物的特定组合模型可用于预测阿尔茨海默病。

最重要的是，《科学转化医学》上发表的这篇文章提出了一个令整个阿尔茨海默病领域振奋的推测：定向干预肠道菌群可逆转或改善阿尔茨海默病病理，并以甘露特钠为例介绍脑肠轴干预机制。

逆转病程是人们探索阿尔茨海默病诊疗的终极目标。目前，这一推测已经被甘露特钠的最新研究结果初步验证。

药时代获悉，甘露特钠的两项上市后临床研究GV-971-PMS-A和GV-971-PMS-B针对其长期安全性和有效性在3300例患者中进行了为期2年的观察。初步的中期分析结果显示，对于阿尔茨海默病初治患者，48周（所有患者随访完成）和96周（部分患者随访完成）使用甘露特钠单药治疗后，认知功能和日常生活能力均获得基线以上的改善，因此显示出逆转病程的潜力。

这项研究的另一个亮点在于，入组患者非常符合真实世界阿尔茨海默病患者特点。据悉，两项研究入组的3237例患者（>65岁患者占比78.6%，女性占比59.5%）中，患者合并有其他老年常见疾病（高血压52.4%，糖尿病22%，高脂血症31%，冠状动脉疾病16.4%，卒中32.8%，睡眠障碍13%），且患者存在合并常见老年用药的情况（降压药49.6%，降糖药20.8%，降血脂药42.3%，抗血小板药物34.4%，镇静/催眠药22.3%，心血管药物19%），病情复杂，与临床中阿尔茨海默病患者真实情况高度符合。

该研究结果同时显示，甘露特钠安全性和耐受性均良好，且在老年人常见伴发疾病下及老年人常用药物合并使用下，不存在潜在安全性风险。

结语

医学起源于人类痛苦表达和减轻这份痛苦的最初愿望。后来随着对疾病认识的深入以及医学检测/治疗工具的发展，临床中对疾病的治疗逐渐细化，专业度日益提高。

但高度细化的治疗视角有时候可能会偏离患者最根本需求，甚至出现“盲人摸象”、“头痛医头、脚痛治脚”的误区，给研究人类生命和疾病防治带来认识论和方法论上的疑途和偏差。这就提醒我们要回到出发点，从整体看问题。

将患者当成一个渴望重回健康生活的个体，而非患有某种特定疾病的病人，这种疾病治疗观念上的纠偏对于阿尔茨海默病这种病因复杂的疾病而言，尤其关键。

“是时候让该领域向前发展了。” Schrag 博士表示，而这也是千万业界同仁的共同心声。

封面图来源：pixabay

参考文献：

【1】各公司官网

【2】NMPA官网

【3】FDA官网

【4】EMA官网

【5】Charles Piller.The New York Times.All the Alzheimer’s Research We Didn’t Do .

【6】Boxer AL, Sperling R. Accelerating Alzheimer’s therapeutic development: The past and future of clinical trials. Cell. 2023 Oct 26;186(22):4757-4772.

【7】Tse KH, Herrup K. Re-imagining Alzheimer’s disease – the diminishing importance of amyloid and a glimpse of what lies ahead. J Neurochem. 2017 Nov;143(4):432-444.

【8】Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2024. Alzheimers Dement (N Y). 2024 Apr 24;10(2):e12465.

【9】Turgutalp B, Kizil C. Multi-target drugs for Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci. 2024 Jul;45(7):628-638.

【10】Bosch ME, Dodiya HB, Michalkiewicz J, Lee C, Shaik SM, Weigle IQ, Zhang C, Osborn J, Nambiar A, Patel P, Parhizkar S, Zhang X, Laury ML, Mondal P, Gomm A, Schipma MJ, Mallah D, Butovsky O, Chang EB, Tanzi RE, Gilbert JA, Holtzman DM, Sisodia SS. Sodium oligomannate alters gut microbiota, reduces cerebral amyloidosis and reactive microglia in a sex-specific manner. Mol Neurodegener. 2024 Feb 17;19(1):18.

【11】Agirman G, et al.SnapShot: The microbiota-gut-brain axis. Cell. 2021 Apr 29;184(9):2524-2524.e1. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.022. PMID: 33930299.

【12】Seo DO, Holtzman DM. Current understanding of the Alzheimer’s disease-associated microbiome and therapeutic strategies. Exp Mol Med. 2024 Feb;56(1):86-94.

【13】Ferreiro AL, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease. Sci Transl Med. 2023 Jun 14;15(700):eabo2984.

【14】《前驱期阿尔茨海默病简易筛查中国专家共识（2023年版）》

【15】其他公开资料