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2023年，辉瑞相继终止了两款GLP-1口服小分子激动剂，Lotiglipron和danuglipron（一日两次）的临床开发。
2024年7月11日，辉瑞宣布基于目前正在进行的1期药代动力学研究结果，确定推进其剂型改良版danuglipron（一日一次）。
该研究旨在探索原剂型danuglipron与三种改良剂型danuglipron（不同剂量/释放速率）单次给药后的PK和安全性。
结果支持每日一次给药的药代动力学特征，其安全性与之前的danuglipron研究一致，在超过1400名研究参与者中未观察到肝酶升高。
因此，辉瑞计划将于2024年下半年启动该剂型改良版danuglipron的剂量优化研究，以评估多个剂量的疗效和安全性。
受消息面影响，辉瑞股价盘初上涨了3.1%，截止收盘涨幅为1.09%。与之对应，礼来与诺和诺德股价相应下跌。（非主要影响因素）
GLP-1的火热，不言而喻。根据辉瑞的预计，减肥药市场将在未来十年内增长至约1300亿美元，而口服药片有望占据该市场的约三分之一。
如此一大块蛋糕，谁都无法割舍。有行业人士笑称“PD-1洗澡，GLP-1游泳”，无论Biotech，还是MNC，管线中多少都要有一个GLP-1项目。
2023年6月，辉瑞宣布终止每日一次Lotiglipron的临床开发，根据其药代动力学数据，治疗组人群出现了转氨酶升高的情况，这是一种肝细胞受损的信号。
而这，还只是刚刚开始。2023年12月，辉瑞再次宣布，终止其另一款口服GLP-1小分子激动剂danuglipron（一日两次）的临床开发，原因还是安全性问题。
在其针对肥胖症的IIb期研究中，治疗组胃肠道反应发生率（恶心73%，呕吐47%，腹泻25%）较高，且在不同剂量下的停药率均超过50%，远高于安慰剂组约40%的比例，表明该药物在部分患者中的耐受性较差。
如今，辉瑞虽然决定“复活”了danuglipron，并推出QD改良版，但能否解决安全性问题？仍是未知。
目前，在辉瑞的临床管线中，有三款肥胖/糖尿病候选产品。除danuglipron之外，还有另一款口服GLP-1受体激动剂PF-06954522，尚处在临床1期。
至于另一款PF-07976016，靶点并未披露，同样处在临床1期阶段。
如此临床进展，无疑落后竞品太多。即便，辉瑞成功在不牺牲danuglipron既往疗效的情况下，解决了安全性问题，市场还会给机会吗？
截止目前，司美格鲁肽口服版Rybelsus虽仍是全球唯一上市的口服GLP-1RA，但礼来的小分子GLP-1R激动剂Orforglipron也紧跟其后，且与danuglipron一样，同为每日1次口服片剂，目前处在III期阶段。
不少MNC，更是选择直接摘果，如罗氏收购Carmot Therapeutics快速实现口服GLP-1RA的布局。
至于国内，硕迪生物的GSBR-1290；恒瑞的HRS-7535、信立泰的SAL0112等众多口服GLP-1RA的临床进度均超过了辉瑞的danuglipron改良版。
封面图来源：pixabay
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