2024年7月2日，Annovis Bio公布了其姗姗来迟的关于帕金森病（PD）药物的III期临床数据。结果显示，这款由Annovis 自研的乙酰胆碱酯酶抑制剂——Buntanetap能显著改善早期PD患者人群的认知功能，以及特定患者人群的日常生活能力及运动活动。
消息公布后，Annovis的股价相比此前低点大涨近110%……
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一家专注CNS领域的biotech
事实上，Annovis目前并未有产品上市，Buntanetap是其管线中进度最快的产品。根据Annovis官网信息，Buntanetap正在开发的适应症包括但不限于AD（阿尔茨海默症）、PD、LBD（路易体痴呆）以及其他。
据介绍，Buntanetap能有效抑制多种神经毒性蛋白（包括淀粉样蛋白β、tau、α-突触核蛋白和TDP43），可通过改善突出传递、轴突运输和减少神经炎症，理论上可减缓一众神经退行性疾病的疾病进程，恢复大脑功能并改善患者的生活质量。
在此次公布Buntanetap PD相关III期临床试验前，Annovis也曾在2024年4月时公布这款药在AD领域II/III期临床研究结果。
根据官方披露数据，Buntanetap可显著改善轻度AD患者ADAS-Cog 11 （简化版本，包含了ADAS-Cog中11个最敏感、最能反映AD病情变化的项目）评分，并降低患者血浆Tau蛋白水平。
AD及PD同属于CNS领域，是当下行业热点之一。就在近日，礼来用于治疗早期AD患者的Kisunla（Donanemab，简称D药）获FDA批准上市，成为继卫材/渤建的仑卡奈单抗后又一款重磅AD单抗产品。
另外，从交易/收并购角度看，不少MNC对CNS领域也青睐有加。2023年底，BMS斥资140亿美元收购Karuna Therapeutics。2024年5月，艾伯维与Gilgamesh达成合作，用近20亿美元的价格押注下一代精神疾病疗法。另外包括武田、诺华、葛兰素史克等MNC也均有CNS领域相关合作/交易。
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试验设计
回到这项III期试验本身。
据悉，Annovis公布的数据来自一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。试验共入组450名年龄在40~85岁的患者，随访时长6个月。这些患者在入组前已经诊断被确诊为特发性帕金森病。并且，在日常服药状态下，患者在药物起效时（ON状态）的疾病症状经H&Y 量表（用于评估PD患者病情程度）评估，评分在1-3（轻至中度范围，4级及以上患者基本无法独立生活）的范围；在药效减退后（OFF状态），患者的症状重新出现/加重的持续时间每天不超过2小时。
且根据clinicaltrials.gov登记信息，入组前，已确定患者的一般认知和日常生活能力有一定程度保留（ MMSE 评分在20-30 ），有独立生活能力。
在这里需要简单介绍一下PD这种疾病。PD是中老年常见的神经系统退行性疾病，以静止性震颤、四肢肌张力增高、运动迟缓为主要症状。事实上，除了大家常规印象中的肢体运动方面障碍，部分（约12%）帕金森患者会经历轻度认知障碍，并在疾病后期发展为更严重的认知障碍，即帕金森病痴呆。
试验中，符合条件的患者被随机分配到10mg或20mg的试验组（每日一次buntanetap）或安慰剂组，在试验的开始及第1个月、第2个月、第3个月、第6个月分别在门诊就诊，并有7次电话随访。
试验的主要终点是患者的MDS-UPDRS 第 II 部分评分（OFF状态下）从基线到第6个月的变化情况。
正如患者筛选部分所述，入组患者为可独立生活的轻度/中度PD患者，将主要终点设置为MDS-UPDRS 第 II 部分评分，即主要评价PD患者日常生活能力，这无疑让试验本身更具挑战性。因为对于入组的这些患者而言，经治疗产生的改善效果可能无法与基线水平产生显著差异。
其实，原本设计的试验的主要终点还包括了MDS-UPDRS 第 III 部分评分（评估PD患者的运动功能），但经与FDA讨论后，这一部分被取消，仅作为关键次要终点。
03
结果怎么样？
Annovis发布的公告中的高亮部分主要有四点：
1.Buntanetap在所有入组的PD人群中均显示出剂量依赖性和统计学上的显着认知改善（认知能力严重下降的PD患者表现出非常明显的改善）。
2.Buntanetap在确诊超过3年的PD患者中，MDS-UPDRS Part II、Part III、Part II+III和总分均有统计学意义的改善。
3.Buntanetap在患有姿势不稳定和步态困难的PD患者（病情较严重）中，MDS-UPDRS Part II、Part III、Part II+III 和总分均显示出相同的统计学改善。
4.在特定人群中，Buntanetap达到所有主要和次要终点，且认知能力有统计学上的显着改善。
其中的隐藏的信息是，对于一部分入组患者人群而言主要终点改善可能并不明显。
但问题或许并不应该全部归因于药品本身疗效。经“帕金森病进展标志物计划”研究发现，大部分早期患者并不认为自己的日常生活能力（MDS-UPDRS Part II）有太大问题，且患者日常生活能力的恶化速度要比运动能力（MDS-UPDRS Part III）慢不少。
04
红与黑
总体而论，Buntanetap目前的确展现出了疾病治疗潜力，Annovis正在计划一项更长期的试验。也得益于此次公布的试验结果，Annovis股价大涨，这是这家聚焦CNS领域的biotech“红”的一面。
所谓“黑”的一面则需要用另一组数据来进行佐证，即：在撰写本文时，Annovis 的股价为8.08美元，仍比 2024 年初（约19美元）下跌近57%。股价下跌的一部分原因与这家公司早前未按照公告承诺期限公布试验数据有关。
但目前华尔街分析师仍十分看好这家公司，对Annovis股票的共识评级为“增持”，并有分析师预计其股价平均将升至40美元。
的确，就AD领域而言，Buntanetap的确有其优势。因为相比于已经上市的两款单抗产品需要静脉注射给药，Buntanetap是患者顺应性更高的口服给药。且在这家公司的官方介绍中，这款药被赋予了“逆转”疾病的期望，从这一点而言也很值得期待。
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参考资料
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/annovis-glosses-over-primary-endpoint-pivotal-parkinsons-data-focuses-subgroups-and
2.各公司官网
3.其他公开资料
封面图来源：pixabay
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