新冠病毒持续变异，导致疫苗和中和单克隆抗体的效力大打折扣1。目前新冠病毒感染病情恶化住院和死亡风险依然存在。尤其对于免疫力低下人群，或患有慢性疾病的老年人群而言风险更高。此外，不断进化的变异株也增加了患长新冠的风险。因此，目前仍急需广谱、更有效、更安全的抗病毒小分子药物。阿泰特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：泰中定®）正是为满足这一需求而研发的抗新冠病毒口服小分子3CL蛋白酶抑制剂一类创新药，用于治疗轻中型新冠感染的成年患者。
4月10日，阿泰特韦/利托那韦的Ⅱ/Ⅲ期临床研究荣耀发表于《柳叶刀》（The Lancet）子刊《eClinicalMedicine》。（扫描文末二维码可阅读全文）
此项研究由钟南山院士、卢洪洲教授（美国微生物科学院院士）、王福生院士、陈晓春教授、杨子峰教授、张玉华博士（广生中霖总经理）、毛伟忠博士（公司首席科学家）等专家联合发表。《柳叶刀》系列期刊具有广泛的全球影响力，年度文章下载量超过9000万次。《eClinicalMedicine》是旗下的重要子刊，其发表内容涵盖了所有疾病领域的临床研究，是国际公认的重要早期临床数据来源。期刊的影响因子为15.1，在全球169个内科医学期刊中排名第14位。
经横向对比多项研究，我们发现泰中定®在降低病毒载量、缩短病程等多个方面均优于其他三款在国内获批上市的3CL蛋白酶抑制剂，包括Paxlovid等。（III期临床试验数据对决：哪款3-CL蛋白酶抑制剂领跑新冠治疗？）此次发表不仅是对泰中定®疗效和安全性的肯定，更是来自国际权威学界对其科学性的认可。今天，我们将为大家深度解析这项研究的关键发现，探索超级3CL蛋白酶抑制剂的重要临床意义。
阿泰特韦是一种强效、广谱的口服小分子3CL蛋白酶抑制剂。与 Nirmatrelvir（奈玛特韦，Paxlovid的主要成分）相比，阿泰特韦在临床前研究中表现出更强的效力和效果。本研究以感染XBB和非XBB变异株的新冠患者为研究对象，旨在评估口服阿泰特韦/利托那韦（泰中定®）的疗效和安全性2。
本研究为Ⅱ/Ⅲ期临床试验。此项随机双盲安慰剂对照试验（NCT05656443），在中国的47个试验地点进行，纳入发病时间不超过72小时的轻度至中度COVID-19成年患者。610例泰中定®治疗患者和603例安慰剂治疗患者组成了改良意向治疗（mITT）人群。符合条件的患者按1:1的比例随机分配到泰中定®和安慰剂组。两组患者分别服用阿泰特韦（150mg/剂）+利托那韦（100mg/剂）片剂或阿泰特韦模拟剂+利托那韦模拟剂，连续治疗5天，每天口服2次。研究者在28天内通过患者每日COVID-19相关症状评分进行临床评估（包括11个目标症状和3个其他症状）。
研究的主要疗效终点为治疗后28天内临床症状持续恢复的时间（定义为mITT 人群中，11种COVID-19相关目标症状连续2日评为0分）。关键的次要疗效终点包括病毒载量从基线至第4天的变化、28天内发热和呼吸道症状（即咳嗽、鼻塞或流鼻涕、咽痛或咽干、气短或呼吸困难）持续恢复的时间，以及28天内核酸阴转的时间。
2022年12月19日至2023年5月4日期间，共有1525例患者在中国的47个试验地点接受了筛查（图1）。
图1 CONSORT 受试者流程图
所有提供SARS-CoV-2病毒序列数据的患者均感染了奥密克戎变异株，其中484例感染了XBB变异株，572例感染了非XBB变异株。
在基于mITT人群的主要疗效分析中，泰中定®组610例患者中有495例（81.1%）临床症状持续恢复，安慰剂组603例患者中有469例（77.8%）临床症状持续恢复，估计中位时间分别为13.0天和15.0天。与安慰剂组相比，泰中定®组的治疗天数缩短2天（P=0.031）（图2A）。根据事后分析，XBB亚组中，临床症状持续恢复的中位时间缩短了2天（图2B）。在敏感性分析、补充分析和所有亚组分析中都观察到了一致的结果（图2C）。 图2 临床症状持续恢复时间 A：mITT人群；B：感染XBB变异株的人群亚组； C：mITT人群在治疗后28天内临床症状持续恢复时间（亚组分析） 除总体症状恢复外，发热和呼吸道症状作为奥密克戎变异株感染最具代表性的症状，在泰中定®组的恢复速度也更快，估计持续恢复的中位时间为13.0天，而安慰剂组为14.0天（P=0.0021）。此外，与安慰剂组相比，泰中定®组的咳嗽、鼻塞或流鼻涕、咽痛或咽干等单一呼吸道症状的持续恢复时间均显著缩短。 虽然两组的SARS-CoV-2病毒载量都随着时间的推移而下降，与基线相比，泰中定®组第14天的病毒载量的变化显著更大（图3A）。与安慰剂组相比，泰中定®组的病毒载量降幅更大，在第3天的降幅差异为1.14 log10 拷贝/mL，在第4天为1.10log10 拷贝/mL，第5天为1.75 log10 拷贝/mL（P均＜0.0001，图3A）。在XBB和非XBB亚组中也观察到两组患者病毒载量从基线到第4天的平均变化存在显著差异（P均＜0.0001，图3B） 图3 阿泰特韦/利托那韦的抗病毒疗效 A：mITT人群中，患者SARS-CoV-2病毒载量相对于基线的的平均变化（载量经过log 10转换）； B：mITT人群以及SARS-CoV-2 XBB或非XBB变异株感染人群亚组的病毒学疗效结果 与安慰剂组相比，泰中定®治疗可显著缩短核酸转阴的估计中位时间，在mITT人群（P<0.0001）、XBB亚组（P=0.030）和非XBB亚组（P<0.0001）中分别缩短了3天、1天和4天（图3B）。 泰中定®组的不良反应发生率为51.9%，安慰剂组为48.9%，两组的不良反应发生率相似，所有不良反应都是在治疗期间或之后出现的。大多数不良反应都不严重，为1/2级。安慰剂组和治疗组最常见的不良反应都是高甘油三酯血症（10.0% vs 14.7%）。与安慰剂组相比，泰中定®组导致停药（0.6% vs 1.1%）或中断治疗（0 vs. 0.2%）的不良事件较少；无导致死亡的不良事件发生。 泰中定®组与安慰剂组中，分别有222例（36.0%）和182例（29.8%）报告了与药物相关的不良事件，所有症状都不严重，大多数为1/2级，一半以上在研究结束时得到了缓解。
这项针对轻度至中度COVID-19成人患者的Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果表明，口服阿泰特韦（150 mg）和利托那韦（100 mg），每天2次，服用5天，具有良好的疗效和安全性。与安慰剂组相比，在COVID-19症状出现后72小时内服用泰中定®可使临床症状持续恢复的中位时间缩短2天。在亚组分析中也观察到了类似的结果，即在XBB变异株亚组中，泰中定®治疗仍存在优势。泰中定®在发热和呼吸道症状持续恢复时间、临床症状持续缓解以及核酸转阴方面也显示出显著疗效。与安慰剂组相比，泰中定®治疗14天后可显著降低病毒载量，在治疗第3、4和5天的变化尤为显著。同时，在本项研究中，泰中定®总体上是安全的，不良反应发生率与安慰剂组相似。（扫描文末二维码可阅读全文）
总之，无论患者感染的是XBB还是非XBB变异株，阿泰特韦/利托那韦（商品名：泰中定®）口服治疗对轻中度的低风险、已接种疫苗的年轻新冠患者疗效显著，有利于促进临床症状恢复和病毒清除，从而减少长新冠及其他并发症的发生。
2023年11月23日，阿泰特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：泰中定®）获国家药品监督管理局附条件批准上市，泰中定®Ⅱ/Ⅲ期临床研究的发表为其抗病毒活性强、剂量低、临床疗效好以及安全性高的特点提供了有力的科学论据，为中国患者带来抗新冠病毒的放心之选！
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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