新冠病毒持续变异,导致疫苗和中和单克隆抗体的效力大打折扣1。目前新冠病毒感染病情恶化住院和死亡风险依然存在。尤其对于免疫力低下人群,或患有慢性疾病的老年人群而言风险更高。此外,不断进化的变异株也增加了患长新冠的风险。因此,目前仍急需广谱、更有效、更安全的抗病毒小分子药物。阿泰特韦片/利托那韦片组合包装(商品名:泰中定®)正是为满足这一需求而研发的抗新冠病毒口服小分子3CL蛋白酶抑制剂一类创新药,用于治疗轻中型新冠感染的成年患者。
4月10日,阿泰特韦/利托那韦的Ⅱ/Ⅲ期临床研究荣耀发表于《柳叶刀》(The Lancet)子刊《eClinicalMedicine》。(扫描文末二维码可阅读全文)
此项研究由钟南山院士、卢洪洲教授(美国微生物科学院院士)、王福生院士、陈晓春教授、杨子峰教授、张玉华博士(广生中霖总经理)、毛伟忠博士(公司首席科学家)等专家联合发表。《柳叶刀》系列期刊具有广泛的全球影响力,年度文章下载量超过9000万次。《eClinicalMedicine》是旗下的重要子刊,其发表内容涵盖了所有疾病领域的临床研究,是国际公认的重要早期临床数据来源。期刊的影响因子为15.1,在全球169个内科医学期刊中排名第14位。
经横向对比多项研究,我们发现泰中定®在降低病毒载量、缩短病程等多个方面均优于其他三款在国内获批上市的3CL蛋白酶抑制剂,包括Paxlovid等。(III期临床试验数据对决:哪款3-CL蛋白酶抑制剂领跑新冠治疗?)此次发表不仅是对泰中定®疗效和安全性的肯定,更是来自国际权威学界对其科学性的认可。今天,我们将为大家深度解析这项研究的关键发现,探索超级3CL蛋白酶抑制剂的重要临床意义。
阿泰特韦是一种强效、广谱的口服小分子3CL蛋白酶抑制剂。与 Nirmatrelvir(奈玛特韦,Paxlovid的主要成分)相比,阿泰特韦在临床前研究中表现出更强的效力和效果。本研究以感染XBB和非XBB变异株的新冠患者为研究对象,旨在评估口服阿泰特韦/利托那韦(泰中定®)的疗效和安全性2。
本研究为Ⅱ/Ⅲ期临床试验。此项随机双盲安慰剂对照试验(NCT05656443),在中国的47个试验地点进行,纳入发病时间不超过72小时的轻度至中度COVID-19成年患者。610例泰中定®治疗患者和603例安慰剂治疗患者组成了改良意向治疗(mITT)人群。符合条件的患者按1:1的比例随机分配到泰中定®和安慰剂组。两组患者分别服用阿泰特韦(150mg/剂)+利托那韦(100mg/剂)片剂或阿泰特韦模拟剂+利托那韦模拟剂,连续治疗5天,每天口服2次。研究者在28天内通过患者每日COVID-19相关症状评分进行临床评估(包括11个目标症状和3个其他症状)。
研究的主要疗效终点为治疗后28天内临床症状持续恢复的时间(定义为mITT 人群中,11种COVID-19相关目标症状连续2日评为0分)。关键的次要疗效终点包括病毒载量从基线至第4天的变化、28天内发热和呼吸道症状(即咳嗽、鼻塞或流鼻涕、咽痛或咽干、气短或呼吸困难)持续恢复的时间,以及28天内核酸阴转的时间。
2022年12月19日至2023年5月4日期间,共有1525例患者在中国的47个试验地点接受了筛查(图1)。
图1 CONSORT 受试者流程图
所有提供SARS-CoV-2病毒序列数据的患者均感染了奥密克戎变异株,其中484例感染了XBB变异株,572例感染了非XBB变异株。
在基于mITT人群的主要疗效分析中,泰中定®组610例患者中有495例(81.1%)临床症状持续恢复,安慰剂组603例患者中有469例(77.8%)临床症状持续恢复,估计中位时间分别为13.0天和15.0天。与安慰剂组相比,泰中定®组的治疗天数缩短2天(P=0.031)(图2A)。根据事后分析,XBB亚组中,临床症状持续恢复的中位时间缩短了2天(图2B)。在敏感性分析、补充分析和所有亚组分析中都观察到了一致的结果(图2C)。 图2 临床症状持续恢复时间 A:mITT人群;B:感染XBB变异株的人群亚组; C:mITT人群在治疗后28天内临床症状持续恢复时间(亚组分析) 除总体症状恢复外,发热和呼吸道症状作为奥密克戎变异株感染最具代表性的症状,在泰中定®组的恢复速度也更快,估计持续恢复的中位时间为13.0天,而安慰剂组为14.0天(P=0.0021)。此外,与安慰剂组相比,泰中定®组的咳嗽、鼻塞或流鼻涕、咽痛或咽干等单一呼吸道症状的持续恢复时间均显著缩短。 虽然两组的SARS-CoV-2病毒载量都随着时间的推移而下降,与基线相比,泰中定®组第14天的病毒载量的变化显著更大(图3A)。与安慰剂组相比,泰中定®组的病毒载量降幅更大,在第3天的降幅差异为1.14 log10 拷贝/mL,在第4天为1.10log10 拷贝/mL,第5天为1.75 log10 拷贝/mL(P均<0.0001,图3A)。在XBB和非XBB亚组中也观察到两组患者病毒载量从基线到第4天的平均变化存在显著差异(P均<0.0001,图3B) 图3 阿泰特韦/利托那韦的抗病毒疗效 A:mITT人群中,患者SARS-CoV-2病毒载量相对于基线的的平均变化(载量经过log 10转换); B:mITT人群以及SARS-CoV-2 XBB或非XBB变异株感染人群亚组的病毒学疗效结果 与安慰剂组相比,泰中定®治疗可显著缩短核酸转阴的估计中位时间,在mITT人群(P<0.0001)、XBB亚组(P=0.030)和非XBB亚组(P<0.0001)中分别缩短了3天、1天和4天(图3B)。 泰中定®组的不良反应发生率为51.9%,安慰剂组为48.9%,两组的不良反应发生率相似,所有不良反应都是在治疗期间或之后出现的。大多数不良反应都不严重,为1/2级。安慰剂组和治疗组最常见的不良反应都是高甘油三酯血症(10.0% vs 14.7%)。与安慰剂组相比,泰中定®组导致停药(0.6% vs 1.1%)或中断治疗(0 vs. 0.2%)的不良事件较少;无导致死亡的不良事件发生。 泰中定®组与安慰剂组中,分别有222例(36.0%)和182例(29.8%)报告了与药物相关的不良事件,所有症状都不严重,大多数为1/2级,一半以上在研究结束时得到了缓解。
这项针对轻度至中度COVID-19成人患者的Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果表明,口服阿泰特韦(150 mg)和利托那韦(100 mg),每天2次,服用5天,具有良好的疗效和安全性。与安慰剂组相比,在COVID-19症状出现后72小时内服用泰中定®可使临床症状持续恢复的中位时间缩短2天。在亚组分析中也观察到了类似的结果,即在XBB变异株亚组中,泰中定®治疗仍存在优势。泰中定®在发热和呼吸道症状持续恢复时间、临床症状持续缓解以及核酸转阴方面也显示出显著疗效。与安慰剂组相比,泰中定®治疗14天后可显著降低病毒载量,在治疗第3、4和5天的变化尤为显著。同时,在本项研究中,泰中定®总体上是安全的,不良反应发生率与安慰剂组相似。(扫描文末二维码可阅读全文)
总之,无论患者感染的是XBB还是非XBB变异株,阿泰特韦/利托那韦(商品名:泰中定®)口服治疗对轻中度的低风险、已接种疫苗的年轻新冠患者疗效显著,有利于促进临床症状恢复和病毒清除,从而减少长新冠及其他并发症的发生。
2023年11月23日,阿泰特韦片/利托那韦片组合包装(商品名:泰中定®)获国家药品监督管理局附条件批准上市,泰中定®Ⅱ/Ⅲ期临床研究的发表为其抗病毒活性强、剂量低、临床疗效好以及安全性高的特点提供了有力的科学论据,为中国患者带来抗新冠病毒的放心之选!
END
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权