单抗统治下的倔强，小分子阿尔茨海默病疗法

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Leqembi（Lecanemab）的上市是2023年医药领域一件具有重大意义的事件。这款卫材/渤健的药物市场上的第二种抗β淀粉样蛋白治疗药物，第一款是曾经造成巨大争议的Aduhelm（Aducanumab）。这两款药物都是通过清除β 淀粉样蛋白来减缓疾病进展。紧随Leqembi而接近上市的是礼来的Donanemab。这三款阿尔茨海默病药物的共同点，在于它们都是单抗药物。

距离Alois Alzheimer博士报告50 岁Auguste的“大脑皮层一种特殊的严重疾病过程”已经过去了 100 多年。Alzheimer博士在Auguste死后对她的大脑进行了观察，发现了斑块，现在被称为β淀粉样蛋白（β-amyloid）和 tau 蛋白。几十年来，专家们一直认为这些是阿尔茨海默病的主要原因，直到目前仍然存在争议。

虽然Aduhelm和 Leqembi都是抗β淀粉样蛋白单抗药物，但β淀粉样蛋白并不是产生阿尔茨海默病的唯一原因，阿尔茨海默病患者的病情仍在进展。阿尔茨海默病的未来研究重点，除了发现新药的作用机制（MOA, mechanism of actions）之外，还有一个关于药物模态的讨论：小分子药物在阿尔茨海默病疗法的开发中是否有前途？

小分子临床研究优势

一般而言，小分子药物相对于单克隆抗体在临床研究上可能具有一些优势，表现在以下几个方面：

口服可用性：大多数小分子药物是口服可用的，而单抗通常需要通过注射或静脉输注给药。口服给药通常更方便，提高了患者的依从性。
分子大小：小分子通常比单抗的分子要小，这使得它们更容易穿透细胞膜，进入细胞内部发挥作用。这一点优势对于那些需要穿越血脑屏障抵达大脑的疗法来说，明显利于小分子药物的起效。
生产和稳定性：生产小分子药物通常相对容易，而且它们通常比大型蛋白质（如单抗）更稳定，更容易制备和储存。
生物分布：小分子药物通常更容易通过生物体的各种组织，包括血脑屏障，而单抗可能在这方面受到一些限制。
患者依从性：由于口服给药的便利性，小分子药物可能提高了患者的依从性，因为患者更容易接受和遵循口服药物的用药方案。相比之下，需要注射或输注的单抗可能会降低患者的治疗依从性。
监测和调整：小分子药物的浓度可以相对容易地通过血液检测来监测，而且患者的用药方案也可以相对容易地进行调整。单抗的浓度检测可能更为复杂，调整用药方案可能需要更多的专业操作。

对于阿尔茨海默病这样“艰巨”的适应症疗法开发而言，申办者必须选择稳健的临床终点、有充分依据的给药方案，并确保受试者坚持完成临床研究。

无论研究药物分子的模态如何，阿尔茨海默病临床试验的有效性和安全性要求都是一致的。然而，单抗导致的较差的患者依从性和复杂的递送方式可能导致试验失败。单抗的临床研究需要让患者定期去中心接受治疗，这造成了物流、组织、安排、协调和计划上的挑战，管理起来非常复杂。例如Leqembi 的 III 期研究 (NCT03887455) 就要求符合条件的患者每两周去诊所接受静脉注射 Leqembi 或安慰剂，还要求受试者在 91 周内的特定时间点进行 MRI 扫描，监测淀粉样蛋白相关的成像异常 (ARIA)。

小分子药物在症状管理上的优势

从Aduhelm上市以来，多年来阿尔茨海默病的研究一直以去除β-淀粉样蛋白为目标。现在大多数淀粉样蛋白试验要么针对原纤维、寡聚体，要么针对斑块，并且有不同的抗体针对淀粉样蛋白沉积的不同阶段。单克隆抗体成功地证明了它们在疾病缓解方面的作用，即便Aduhelm充满了争议，但已获批准的Leqembi ，以及即将撞线的礼来的donanemab，都是在阿尔茨海默病的疾病缓解方面取得了成就。

然而，淀粉样蛋白去除药物的问题却恰好在于“去除”这个词，因为强行去除淀粉样蛋白，不仅可以缓解阿尔茨海默病的症状，也会破坏正常反应并使大脑失衡，导致临床症状，用重大的风险换取病情的适度转变，风险收益值得讨论。虽然FDA 给予了 Leqembi 完全批准，但带有黑框警告，因为开放标签扩展研究中的三名患者因药物副作用而死亡。

针对β-淀粉样蛋白的单克隆抗体疗法的过度专注，可以说在一定程度上阻碍了阿尔茨海默病治疗的发展。在接连三款单抗药物已经或者即将登场之后，治疗阿尔茨海默病的关键在于新作用机理的出现，小分子药物正是补充疾病治疗的关键所在。

管理认知衰退是小分子药物表现出色的领域，因为小分子疗法可以通过改善认知、整体功能以及独立生活质量的方式来缓解衰退，而不仅仅针对β-淀粉样蛋白。小分子药物针对认知衰退的缓解的潜在优势可能表现在以下几个方面：

多重靶点作用：一些小分子药物可能通过调节多个信号通路，影响神经元功能、神经保护、抗氧化等方面，从而对认知功能的多个方面产生影响。
神经保护作用：一些小分子药物可能通过促进神经元的生存、增加突触连接等方式，对神经系统具有保护作用，从而有助于减缓认知衰退的进程。例如AmyriAD 的 AD-101/Aricept 组合疗法即将进入针对轻度至重度阿尔茨海默病的 III 期试验，其作用是促进神经递质乙酰胆碱的释放。还有CAMK2 抑制剂，如AmyriAD的临床前资产AD-201，以促进突触可塑性和记忆形成。在治疗过程中的某个时刻，可以添加 AD-401 以刺激神经元再生和分枝。
抗炎和抗氧化作用：针对认知衰退，一些小分子药物可能具有抗炎和抗氧化的作用，有助于减少神经系统中的炎症反应和氧化应激，从而对认知功能产生积极影响。

开发影响阿尔茨海默病症状的小分子药物的另一个优点，在于患者筛查失败率较低。

患者筛选失败（Patient screening failures）指的是在研究或临床试验中，通过对患者进行初步筛选时被判定为不符合纳入标准或不适合参与研究的个体。这些患者被称为筛选失败者，即未能通过初步筛选的个体。

Leqembi 的 III 期试验发现 70% 的患者因筛查失败而被排除。相比之下， Anavex 的小分子候选药blacamesine 的IIb/III 期试验 (NCT03790709) 的患者是根据医生评估的阿尔茨海默病诊断入组的，而不是 PET 扫描或侵入性腰椎穿刺。更高的筛选失败率意味着在市场中推广和普及研究的限制更大。

小分子药物的患者筛选失败率的优势，可以体现在以下几个方面：

更广泛的患者适用性：小分子药物可能更容易适应多种不同特征的患者，因为它们可以通过口服给药方式提供，使得患者更容易参与研究。
生物利用度和药代动力学：小分子药物通常具有较好的生物利用度，能够更容易达到目标浓度，降低由于药物浓度不足而导致的患者排除。
给药途径的便利性：小分子药物通常可以通过口服给药，这对患者而言更为便利，相较于需要注射或静脉输注的单抗药物。
多样性的治疗机制：小分子药物可能通过多个治疗机制影响疾病过程，使得更多类型的患者能够从治疗中受益，降低了被排除的可能性。单克隆抗体无论在临床开发，还是在上市后销售，都面临着巨大的经济压力。

小分子药物的经济优势

因为单抗药物针对的是淀粉样蛋白，因此在诊断上也增加了成本。Leqembi 每年的费用为 26500 美元，并且根据其标签，在整个治疗过程中需要定期进行 MRI 扫描，并需要额外的成像来监测 ARIA（淀粉样蛋白相关的成像异常）。Aduhelm 最初的标价为 56000 美元，2023年已削减至 28000 美元，但仍然面临着巨大的风险收益争论。而小分子药物的成本优势，在以单抗为主体的领域表现得异常明显。小分子药物更便宜、储存稳定、易于分发和使用，并且通常不需要任何类型的专门设施来进行 PET 扫描或脑脊液 (CSF) 采集或生物标记。

阿尔茨海默病小分子药物研发现状

根据 GlobalData 制药情报中心的数据，目前有 347 种药物正在进行 402 项正在进行和计划中的阿尔茨海默病试验。

·Simufilam hydrochloride

Cassava Sciences 的小分子候选药物Simufilam hydrochloride（图1）的两项III 期试验 RETHINK 和 REFOCUS即将面临读数。Simufilam hydrochloride是一种细丝蛋白 A (FLNA) 抑制剂。FLNA 参与淀粉样蛋白沉积和 tau 蛋白磷酸化。Simufilam hydrochloride通过与 FLNA 结合来防止淀粉样蛋白毒性级联反应。RETHINK 试验和REFOCUS试验分别将于2024年10月和2024年7月结束。

图1. Simufilam hydrochloride化学结构。

Simufilam hydrochloride在早期研究中表现出了很好的前景。其针对的群体为患有轻度至中度阿尔茨海默病患者，这是一个有着巨大需求的庞大患者群体。从 II 期数据来看，这款药物看起来有望解决认知能力下降问题，且安全性良好。

·Valiltramiprosate

图2. Valiltramiprostate化学结构。

Alzheon Inc 正在进行 β-淀粉样蛋白 42 抑制剂 valiltramiprosate（图2）的 III 期试验 (NCT04770220)。APOLLOE4 试验将于 2024 年 5 月结束，是一项valiltramiprosate针对早期阿尔茨海默病患者的有效性和安全性研究。Valiltramiprosate在β-淀粉样蛋白寡聚体形成过程的初期起效，防止蛋白质在起始阶段错误折叠。此外，Valiltramiprosate还能抑制现有β-淀粉样蛋白寡聚体的生长，阻止其进展为不溶性淀粉样原纤维，以及在阿尔茨海默病患者的大脑中形成斑块的原纤维。

·Fosgonimeton

Athira Pharma 目前正在进行肝细胞生长因子 (HGF) 激活剂Fosgonimeton（图3）的 II/III 期试验LIFT-AD (NCT04488419)。一些科学家推测，脑脊液中高浓度的 HGF 与阿尔茨海默病相关，导致患者的认知能力下降更快。

图3. Fosgonimeton化学结构。

这种药物是每天一次的皮下注射，与抗淀粉样蛋白单抗等静脉注射药物相比，可能更受一些患者的青睐。与针对 β-淀粉样蛋白的产品相比，正在进行的 fosgonimeton 试验重点关注阿尔茨海默病进展较严重的患者：轻度至中度的阿尔茨海默病。如果有效的话，这样的药物可以为病情较严重的患者带来一些希望。

·Blarcamesine

图4. Blarcamesine化学结构。

Anavex的blarcamesine（图4）的IIb/III期研究针对早期阿尔茨海默病，其结果显示，对于阿尔茨海默病相关的认知能力下降产生了具有统计学意义的显著减缓。临床效果得到两个独立生物标志物的背书：血浆中病理性β-淀粉样蛋白水平显著降低，以及MRI（磁共振成像）扫描中病理性脑萎缩的发生率的显著减慢。

Anavex报告称，对于具有功能齐全的 SIGMAR1 基因（编码 sigma-1 受体，被blacamesine所靶向）的患者，使用blarcamesine治疗的患者的认知能力在 70 周后提高了 14%，日常生活活动能力提高了 8%。在帕金森病试验中，经过 14 周的治疗后，情景记忆得到了显著的改善。

·SNP318

SciNeuro Pharmaceuticals的SNP318 抑制脂蛋白相关磷脂酶 A2 (Lp-PLA2)。这种酶也称为血浆血小板激活因子乙酰水解酶，会产生炎症介质，损害血管并增加血脑屏障的通透性。Lp-PLA2 在血液中与 LDL 胆固醇相关，并与动脉粥样硬化斑块的形成有关。Lp-PLA2抑制剂最初是为了治疗动脉粥样硬化而开发的，之后用于治疗阿尔茨海默病的基本原理源于其抗炎、抗氧化和促血管作用。

SNP318 是第二代 Lp-PLA2 抑制剂，与rilapladib相关。Rilapladib是葛兰素史克公司发现的一种化合物，并进行了阿尔茨海默病测试。在一项针对轻度阿尔茨海默病和神经血管疾病患者的 2 期试验中， Rilapladib改善了执行功能和记忆的综合表现，但没有改变 CSF Aβ42 或其他终点。

阿尔茨海默病疗法挑战与其它战线进展

安全性是阿尔茨海默病疗法开发的一个巨大挑战。由于淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA），人们对一些药物的安全性感到担忧。

礼来在 III 期 donanemab 试验中报告称，24% 的治疗参与者出现 ARIA-E （一种成像异常，其中包括淀粉样蛋白沉积相关的脑水肿）事件，其中 6.1% 出现 ARIA-E 症状。严重 ARIA 的发生率为 1.6%，其中包括两名因 ARIA 死亡的受试者和一名在严重 ARIA 事件后死亡的受试者。与所有去除斑块的淀粉样蛋白靶向疗法一样，与 donanemab 相关的主要风险是 ARIA，在某些情况下可能会很严重甚至致命。

由于担心副作用，欧洲药品管理局于 2021 年 12 月建议拒绝 Aduhelm 的上市许可，随后渤健在次年撤回了申请。有业内人士称，由于 ARIA 的安全性问题，抗淀粉样蛋白疗法是“巨大的科学进步”，但它们并不是“巨大的临床进步”。

阿尔茨海默病疫苗是治疗阿尔茨海默病的新领域。UB-311合成肽疫苗，刺激 T 辅助细胞 2 型调节性免疫反应，而不是 1 型辅助 T 促炎症反应，避免与类似的内源性抗原发生交叉反应，即自身免疫反应。Vaxxinity 刚刚完成了其候选疫苗 UB-311 的 IIa 期试验。结果显示，该候选疫苗总体上是安全且耐受性良好的，早期临床数据表明有减缓轻度阿尔茨海默氏症认知能力下降的趋势。

伽玛分泌酶调节剂（GSM）是另一个在临床前模型中显示出前景的新思路。GSM 通过缩短 α-β 肽来阻止它们形成有毒聚集体。模型表明 GSM 甚至可能起到聚集抑制剂的作用。它们可以缩短 β-淀粉样肽，而不是 42 或 43 个氨基酸，而是 37、38、39 个氨基酸，这样就不容易形成斑块。如果这些新疗法获得批准，可能会成为抗淀粉样蛋白疗法的补充。

目前患者的另一个未满足的需求是快速、简单且负担得起的诊断途径。当下大多数患者都进行正电子发射断层扫描（PET）扫描，这既耗时又昂贵。Sunbird Bio 即将开始首次人体血液测试试验，他们称该测试可以检测阿尔茨海默氏症。Sunbird Bio表示，如果成功，这项测试能够用于常规血液检查。

作者简介

杨翼博士分别于1999年和2002年获得南开大学化学学士与硕士学位，后在德国著名多肽化学家Nobert Sewald 教授指导下进行多肽合成与结构研究，并于2008年获得德国比勒菲尔德大学博士学位。之后就职于位于瑞士Visp 的Lonza AG，负责多肽API的工业开发，优化，以及GMP生产。目前在丹麦哥本哈根Ferring Pharmaceutical A/S担任首席科学家，领导多肽药物合成的研发与GMP生产。

杨翼博士在多肽化学，副反应与杂质研究，工艺研发与优化，GMP生产，包括遗传毒性杂质的分析与控制，工业生产风险评估，Quality-by-Design等领域具有丰富的经验。拥有Lean-Six-Sigma 黑带认证，发表诸多学术论文，并著有学术专著“Side Reactions in Peptide Synthesis”（Academic Press, 2015）。

杨翼博士往期文章：

Ferring首席科学家杨翼博士：肥胖症疫苗离我们还有多远？(点击标题阅读原文)

参考资料

[1]Van Dyck, C. H. et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023; 388:9-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

[2].Zamecnik, A. Biogen and Eisai’s Alzheimer’s drug secures support in closely watched AdCom. Pharmaceutical Technology. 12. 06. 2023.

[3].Kepp, K. P. et al. The amyloid cascade hypothesis: an updated critical review. Brain, Volume 146, Issue 10, October 2023, Pages 3969–3990, https://doi.org/10.1093/brain/awad159

[4]Beaney, A. Will there ever be a cure for Alzheimer’s disease? Clinical Trials Arena. 21. 09. 2023.

[5].Anavex’s Phase 2b/3 Trial of Blarcamesine (ANAVEX®2-73) in Patients with Alzheimer’s Disease. Anavex Press Release. 14. 09. 2023.

[6].Beaney, A. Alzheimer’s Disease: Some trials to watch over the next year. Clinical Trials Arena. 01. 09. 2023.

[7]Maher-Edwards, G. et al. A 24-week study to evaluate the effect of rilapladib on cognition and cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2015 Sep;1(2):131-140.