GLP-1的前世今生——口服GLP-1R激动剂与GLP-1赛道的展望（连载四）

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Part 4. 口服GLP-1R激动剂与GLP-1赛道的展望

口服GLP-1R激动剂

提及方便，注射类药物有着天然的劣势，注射针头的心理恐惧、注射位点的局部反应，都影响着病人的用药意愿，因此便利的口服药物自然成为药物研发的追求方向。

然而，多肽类药物口服难有生物利用度，是一个公认的常识，主要原因就是它们在胃肠道被吸收前，很快就被胃液以及胃肠道中的各种酶降解了。是否能找到一种东西能够在GLP-1类似物被吸收前，保护它不被（快速）降解呢？

还真有人找到了这样的技术，诺和诺德也买到了这个技术。他们将Semaglutide与8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠（SNAC）一起，通过SNAC在胃部形成局部的缓冲体系，中和了部分酸性，延缓了Semaglutide的降解；同时SNAC还能够促进胃壁细胞对Semaglutide的吸收，最终使得Semaglutide的生物利用度有了从0到1的突破——真正的0到1——生物利用度从0%提高到1%。也正是这一突破，实现了Semaglutide的口服给药，并于2019年获得FDA批准，7/14 mg，每天口服一次。口服与注射型Semaglutide7天总剂量的差别，几乎正好是生物利用度的差别。

然而，SNAC技术也并不完美，它至少有两个缺陷：1. 生物利用度在人和人之间的差别（variability）相比注射型更大，相应地带来治疗效果的差别；2. 糖尿病患者一般都患有其他疾病，相应地会服用其他药物，而SNAC有可能增加其他药物的吸收，从而带来潜在的风险。这也是为什么口服型Semaglutide对服药时间、饮食、其他用药的服用时间有诸多限制。正是这些限制，似乎偏离了我们所期望的“方便”。尽管如此，这仍然是口服GLP-1领域的一个里程碑。

怎样才能真正实现口服方便呢？小分子当然是不二选择。GLP-1及其类似物，都是做为GLP-1受体激动剂，与GLP-1受体结合后发挥作用的。那么，只要我们能找到小分子GLP-1受体激动剂，一切问题都会迎刃而解：我们不用担心多肽类药物的免疫原性，不用担心多肽类药物要避免的DPP-4降解，可以实现生物利用度的显著提高（相对于多肽）从而减少病人与病人之间的差别，未来甚至可以把它跟二甲双胍这样的一线用药做到一个片剂里面，等等。

但首先，我们必须要能够找到小分子GLP-1受体激动剂。

要让一个分子量只有几百的小分子去模拟一个长达30个氨基酸长度的多肽，谈何容易？小分子GLP-1受体激动剂，不是大家刚刚想到，刚刚意识到它可能带来的种种优点，而是几十年来，一直没有取得突破。

首先取得突破的是TransTech Pharma（后更名未vTv），他们发现了小分子GLP-1R激动剂——TTP054。这是一个部分激动剂，同时活性也比较弱，因此在临床上最高给到了800 mg的剂量（这已经都接近二甲双胍的高剂量了），每天一次给药，有一定的降糖效果，却不能降体重，因此在II期临床之后就停止开发了。

他们很快又推出了迭代产品——TTP273，这仍然是一个部分激动剂，但活性有所提高。临床剂量倒是降下来了，而为了达到更好的降糖效果，他们使用每天两次的给药方式，但临床结果却并不理想——降糖程度有限，更别提降体重了。

尽管TransTech Pharma的两代产品，并没有在临床取得成功，但他们的努力至少告诉我们两点：1. 我们是完全可以设计出小分子GLP-1R激动剂的；2. GLP-1R部分激动剂已经可以带来降血糖的作用了。

辉瑞（Pfizer）也早早开始进入在小分子GLP-1R激动剂领域，所使用的寻找苗头化合物的方法就是大公司擅长的高通量筛选（HTS）——因为他们拥有自己独特的小分子化合物库。我们完全有理由相信，许多家跨国药企都早就开始使用HTS的方法在寻找小分子GLP-1R激动剂。

这注定是一个艰难的工作，小分子替代比它大得多的多肽，挑战实在太大了。直到Pfizer的科学家们在筛选的Assay上做了一个小小的，却非常重要的改变。而这一改变的逻辑并不复杂——如果小分子没有在生物Assay中体现出阳性信号，不是小分子的活性不够好，就是Assay不够敏感。我们不能控制化合物库里小分子的活性，还不能提高一下Assay的敏感性吗？对GPCR（GLP-1R是Class-B家族GPCR的一员）来说，增加敏感性并不难，只要在Assay里加入GPCR的正向别构调节剂（PAM）即可，而GLP-1R的PAM已经有很多报道了。

正是生物筛选Assay上这一小小的改变，让Pfizer通过HTS的方法找到了hit，并最终找到一个小分子GLP-1R的完全激动剂——PF-06882961[1]。该化合物已经完成了多项临床II期试验，在28天的MAD试验（NCT03538743）中，该化合物已经显示了明确的降糖降体重效果，未来可期。

PF-06882961在临床上需要每天两次口服给药，因此Pfizer很快也推出了迭代产品——PF-07081532，并已经完成了临床I期试验（NCT04305587）。

Chugai公司也找到了自己的小分子GLP-1R激动剂，并在2018年以50M首付款的交易将其临床前小分子GLP-1R激动剂项目转让给Eli Lilly[2]。Eli Lilly认为该化合物是一个条件依赖的完全/部分激动剂，有可能在临床上带来更好的耐受性[3]。目前该化合物已经完成了临床I期试验（NCT04426474），并进入临床II期阶段。

GLP-1的前世今生——口服GLP-1R激动剂与GLP-1赛道的展望（连载四）

在国内，已有多家公司在小分子GLP-1R激动剂领域布局，上海诚益生物（Eccogene）就是其中一员。诚益生物是一家专注于代谢及免疫慢病领域的药物研发公司，在小分子GLP-1R激动剂领域布局较早，且其核心团队在代谢疾病的小分子研发上有独到之处，曾领导多个代谢慢病项目进入临床。诚益生物的小分子GLP-1R激动剂将于明年（2022年）进入临床I期。

让我们一起期待小分子GLP-1R激动剂领域更多的进展，为2型糖尿病患者带来更多更方便的药物，造福患者与社会。

GLP-1在其他适应症的应用

GLP-1R激动剂临床试验的开展以及上市后的使用，提供了越来越多的实际使用数据，我们可以看到GLP-1R激动剂除了降糖降体重外，还能让糖尿病人有心血管获益[4]，对肾脏也有一定的保护作用[5]。此外，GLP-1R还具有许多其他生物学特性及功能，可通过作用于中枢增强学习和记忆功能，因此针对于阿兹海默症的临床研究也正在进行（NCT04777409，NCT04777396）。

另外，GLP-1R激动剂还对肝病有显著的治疗作用。在NASH病人中，目前最好的NASH resolution数据便来自Semaglutide。因此，Semaglutide针对NASH病人的临床III期实验（NCT04822181）也正在进行。

我们都知道，目前主流市场还没有正式批准用于NASH治疗的药物，而针对NASH研发的第一批浪潮，大多以失败而告终。联合用药逐渐成为NASH领域的一个主要方向，而GLP-1在NASH resolution上的优良表现使其成为联合用药中的基石药物之一——Gilead与诺和诺德的合作是以Semaglutide为基础（GLP-1与ACC/FXR等联用），越来越多的双靶点激动剂GLP-1/GCGR，GLP-1/FGF21，GLP-1/GIP等也用于NASH临床试验。

GLP-1 Class在临床和商业化上的成功也逐步使这个机制成为代谢病领域的标杆，而口服小分子GLP-1R激动剂是这个标杆上尚未被摘取的耀眼明珠。谁将率先摘得这颗明珠，我们拭目以待。

参考资料：

[1] https://doi.org/10.1101/2020.09.29.319483

[2] https://www.chugai-pharm.co.jp/english/news/detail/20180927080000_551.html

[3] PNAS, 2020, 117 (47), 29959

[4] http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30412-6

[5] Medicina 2019, 55, 233;doi:10.3390/medicina55060233

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