近年来，有几款新药或是临床试验失败，或是临床证据不足，但仍获得了FDA的批准。这些批准并不是FDA的一时起意，通常是为了改变“无药可医”的现状，无论是治疗阿尔兹海默病（AD）的Aducanumab获批，还是治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的Tofersen获批，都体现了FDA监管灵活性越来越大的趋势。
FDA的初衷是为那些无药可用患者提供更多的治疗选择，但是这样的做法也会受到许多质疑。
斯坦福大学、俄勒冈州立大学和麦戈文医学院的一项研究发现，FDA正在进行更多只基于单一临床试验结果的新药批准，他们认为：这导致提交新药上市申请的药企只需要从众多的试验中，挑选两项临床试验的结果，并说明选择这两项试验的原因，以及其他临床试验中出现了什么问题。
基于此，本文研究了过去7年中FDA批准的未能达到3期临床终点或未提供充足疗效证明的多款药物，从中选出了6款具有代表性的获批案例，以期为大家分享。
Palovarotene（Sohonos）
2023年8月16日，FDA批准了Ipsen的Palovarotene（Sohonos），用于治疗超罕见遗传病——渐进性骨化性纤维增生症（FOP）,批准的原因是FDA注意到Palovarotene在一项三期试验中，“越过了预设的无效边界”。
对于Ipsen来说，这次批准是他们曲折漫长的道路上的一个高潮。
2022年12月，Palovarotene的上市申请被FDA拒绝，FDA要求他们提供更多的临床试验数据。今年3月，Ipsen重新提交了Palovarotene的新药上市申请。
Ipsen一直坚称，3期临床的结果是由于统计差异和使用了历史对照所产生的偏差导致的。在6月的专家咨询委员会议之前发布的简报文件中，FDA似乎同意Ipsen的这个说法，并表示：“我们将考虑采用其他更合适的方法来评估疗效，这是合理的。”而专家咨询委员会也认为Palovarotene的益处大于其相关风险，他们的投票结果是11:3。
Elevidys
2023年6月，Sarepta 用于治疗杜氏肌营养不良症 (DMD) 的基因疗法Elevidys未能在随机试验中达到主要功能终点，但是考虑到这是首款用于治疗DMD的基因疗法，FDA还是批准了Elevidys。
Elevidys此次获得加速批准的依据是，它能增加微量肌营养不良蛋白的表达，FDA认为这种生物标志物有可能能预测到4～5岁DMD患者的临床获益。
不过，FDA并没有如此轻易地批准Elevidys，而是增加了一个批准条件，要求Sarepta 完成一项名为Embark的3期临床研究以确保Elevidys 的临床疗效。可惜的是，2023年10月30日，Sarepta宣布3期未达主要终点。
Tofersen(Qalsody)
2023年4月26日，FDA批准了渤健开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法Tofersen（Qalsody）上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）。这是FDA批准治疗遗传性ALS的首款疗法。这也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法，不过，该药的批准采用的是替代终点。
此前，在基于获批的VALOR3期研究中，Tofersen未能达到主要终点，即修订版肌萎缩侧索硬化症功能评定量表（ALSFRS-R）从基线到第 28 周在统计学上未出现显著变化，因此渤健寻求FDA根据 NfL 批准Tofersen 。
与Elevidys 一样，Tofersen 也通过了FDA的加速审批途径，该途径允许监管机构在有未满足的医疗需求且药物对替代终点有疗效的情况下予以批准。就Tofersen而言，这一替代终点是神经丝蛋白轻链（NfL）。
Aducanumab（ADUHELM）
2021 年 6 月，渤健和卫材的Aducanumab获得了 FDA 的加速批准，适应症为阿尔茨海默病，这可能是FDA史上最具争议的批准之一。
2019年3月，渤健和卫材在对Aducanumab试验数据进行分析后，认为Aducanumab疗效无显著性，宣布放弃进一步开发。不过，在几个月后，这两家公司又改口称，经过全面的数据分析发现，EMERGE3期试验在最高剂量的亚人群中达到了主要终点。
不过，FDA指出，Aducanumab的加速批准是因为3期临床试验中替代终点出现阳性结果，即降低了患者大脑中淀粉样蛋白斑块（amyloidplaque）的水平。FDA表示，淀粉样蛋白斑块沉积的减少可能对患者有益。不过，外周和中枢神经系统药物咨询委员会却近乎全票否决，认为没有足够证据证明Aducanumab能减缓认知功能衰退，最终，三名委员会成员因FDA这一决定辞职。
Lurbinectedin（Zepzelca）
2020年6月，FDA加速批准了Lurbinectedin（Zepzelca）用于治疗铂类化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC)成年患者，也是自1996年以来首个FDA批准准用于SCLC二线治疗的新药。
此次审批是基于一项开放式单臂2期篮子试验（NCT02454972），该试验共纳入105例经过一线铂类化疗的SCLC受试者。结果显示，Lurbinectedin二线治疗SCLC ORR达到35.2％，另外35例患者病情稳定，疾病控制率为68.6％。中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月。
不过，在短短6个月后，该药在规模更大的3期试验中，发现与化疗相比，Lurbinectedin组的OS未出现显著性差异。然而，Lurbinectedin目前仍在市场销售，2023年Q2销售额甚至达到了7030万美元。
Pimavanserin（Nuplazid）
2016年4月29日，FDA批准了Acadia公司的Pimavanserin（Nuplazid），适应症为帕金森患者的精神错乱引起的幻觉和妄想。Pimavanserin是首个获批用于该适应症的药物。该药的批准FDA基于一项199例受试者参与的临床试验，尽管该药在另外两项试验中均告失败。
作为一种非典型抗精神病药，Pimavanserin 的标签上有着黑框警告：会增加老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险。不过，由于当时暂无任何非典型抗精神病药物获准用于这一患者群体，FDA还是同意了该药的获批。
两年后，美国有线电视新闻网（CNN）报道称，已有700例死亡与Pimavanserin相关，因此FDA正在重新审视该药的安全性。经过FDA的最终分析，发现Pimavanserin未出现新的或意想不到的安全风险，同时仍然认为该药的益处大于风险。
不过，2022年8月，由于研究数据存在“可解释性”问题，FDA 驳回了Pimavanserin治疗阿尔茨海默病精神病幻觉的补充新药申请。
小结
2015年前后开始，FDA的批准规则灵活了起来。但是，一些批准似乎有些过于激进了，加速获批上市后出现验证性试验失败的案例屡见不鲜，显然FDA已经意识到了这一点。
自2022年以来，FDA相继出台了一系列政策，如强制要求进行验证性试验，并且需要每年提交两次进展报告等。此外，FDA也在尝试从临床试验的实施方面给予帮助，如向业界提供策略指导、协助临床试验注册和鼓励创新试验设计等。
总之，这一系列的改革，终极目的都是为了在严格的药物疗效、安全性验证和为受众患者提供药物时间上找到最佳平衡点。
1.https://www.biospace.com/article/6-drugs-approved-despite-failed-trials-or-minimal-data-/
2.FDA官网
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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