罗氏的PI3Kα抑制剂3期取得成功，PI3Kα抑制剂进展如何？

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全球首款siRNA药物已成“弃子”，上市才五年，就被里外嫌弃，siRNA龙头的下一步怎么走……

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PI3K的研发可谓一波三折，去年靶向PI3Kδ的上市药物的适应症频频被撤，国内今年信达生物也撤回帕萨利司片（Parsaclisib）的上市申请。

不过好在诺华和罗氏的PI3Kα抑制剂都带来了好消息，诺华和罗氏都避开了靶向PI3Kδ用于血液瘤治疗的开发，而是开发靶向PI3Kα用于治疗PI3KCA突变的乳腺癌。

诺华的Alpelisib因去年获批治疗PIK3CA相关过度生长疾病谱系（PROS）成人和2岁及以上儿童患者的新适应症而使销售额得到上升。

今年12月5日，罗氏的inavolisib联合疗法一线治疗乳腺癌的3期INAVO120研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，与单独使用帕博西尼和氟维司群相比，该研究具有统计学意义和临床意义的改善。

国内也有很多药企在研发PI3Kα抑制剂，如8月22日，海和药物宣布公司自主开发的、具有完全知识产权的选择性PI3Kα抑制剂CYH33的临床I/II期研究CYH33-G208已经在中国完成首例患者给药。

PI3K家族

磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）是一种胞内脂质磷酸激酶，主要是在磷脂酰肌醇（phosphatidylinositide，Ptdlns）3’端的羟基上加上磷酸[1]。

PI3K作为脂质激酶家族，可根据其结构和底物特异性分为I、II和III类三个主要类别。

I类PI3K又分为IA类和IB类两个主要亚类，其中IA类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，由其相对应的催化亚基p110 (p110α、p110β、p110δ)和调节亚基p85组成；IB类 (PI3Kγ)则由催化亚基p110γ和调节亚基p101或p87组成。

I类PI3K的四种催化亚型p110α，p110β，p110γ和p110δ分别由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG和PIK3CD编码。

在四种I类催化亚型中，PIK3CA由于其频繁的突变在人类癌症中普遍被提及，如在胃癌（36.4%）、甲状腺癌（30%）、前列腺癌（28%）、卵巢癌（13.3-29.8%）、宫颈癌（9.1-76.4%）和其他癌症中经常扩增。

I类PI3K由 p110 催化亚基和 p85 调节亚基组成的异二聚体通过激活下游酪氨酸激酶如 G 蛋白偶联受体（GPCR）和小单体GTP酶发挥其功能。此外，p85亚基可以通过下游蛋白质的活化来传递各种细胞信号。

PI3K抑制剂频频折戟

目前，研究人员开发的PI3K抑制剂种类很多，根据作用机制，大致可分为广谱型PI3K抑制剂（pan-PI3K）、亚型特异性PI3K抑制剂和靶向PI3K/mTOR双重抑制剂三大类。

刚开始人们多以PI3Kδ为靶点进行开发，因为PI3Kδ主要存在于白细胞中，在多种B细胞淋巴瘤中处于活化状态以及在调节适应性免疫系统细胞以及先天免疫系统中具有重要作用，所以之前被认为是治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点之一。

截止目前，全球曾有6款PI3K抑制剂获批上市，包括Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Umbralisib和林普利塞片，除了Alpelisib是抑制PI3Kα的，其它都是PI3Kδ选择性或多重抑制剂（图1）。

国内，去年3月份，石药集团引进的Duvelisib（度维利塞胶囊）上市，成为国内首款PI3K抑制剂；11月份，恒瑞医药引进的璎黎药业PI3Kδ抑制剂也获NMPA批准上市。

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图1. 获批上市的6款PI3K抑制剂信息

然而上市的药物由于安全性问题被大规模撤回适应症，尤其是2022年，国外爆发了大量PI3K抑制剂适应症被撤回。

2022年1月14日， Idelalisib从美国被撤销了滤泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）2个适应症。去年TG therapeutics也撤回了Umbralisib的FL和边缘区淋巴瘤（MZL）适应症。

2022年9月23日，FDA肿瘤药物咨询委员会基于duvelisib与奥法木单抗（ofatumumab）治疗复发性/难治性CLL/SLL的5年对照试验失败结果以8：4的投票结果反对批准Duvelisib三线治疗CLL/ SLL的适应证，这几乎等同于建议Duvelisib退出美国市场[2]。

不仅如此，还有一些新药上市申请也被拒绝，如拜耳的Copanlisib（Aliqopa）在欧盟用于治疗边缘区淋巴瘤（MZL）的上市申请被拒绝，FDA拒绝了TG Therapeutics的Umbralisib慢性淋巴细胞白血病（CLL）新药申请的批准。

而国内同样不容乐观，9月28日信达生物宣布主动撤回帕萨利司片（parsaclisib，IBI376）的新药上市许可申请。

黎明破晓时，PI3Kα抑制剂杀出一条血路

与靶向PI3Kδ不同，靶向PI3Kα的药物开辟了一条新道路，不用于血液性肿瘤，而是用于治疗乳腺癌，临床上也有很多公司正在开发PI3Kα抑制剂，如图2所示。

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图2. 部分临床在研的PI3Kα抑制剂

Alpelisib是由诺华研发的首款成功上市的PI3Kα药物，于2019年5月被FDA批准与氟维司群联合用于具有PIK3CA突变的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗，而后又于去年获批治疗PIK3CA相关过度生长疾病谱系（PROS）成人和2岁及以上儿童患者的新适应症。

Alpelisib自2019年上市以来销售额持续攀升，2020年突破3.0亿美元，2021年销售额达到3.29亿美元，今年上半年销售额已经达到2.46亿美元，增速明显。

今年12月5日，罗氏宣布inavolisib联合帕博西尼和氟维司群作为PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性、内分泌耐药、局部晚期或转移性乳腺癌患者的潜在一线治疗选择的3期INAVO120研究的积极结果。

该研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，与单独使用帕博西利和氟维司群相比，该研究具有统计学意义和临床意义的改善。目前总生存数据尚不成熟，但已观察到明显的积极趋势。后续工作将继续进行，直到下一次分析[3]。

Inavolisib是一种口服小分子PI3Kα抑制剂，具有高体外效力和选择性，并能够特异性触发PI3Kα突变蛋白的分解。凭借这种独特的双重作用机制，Inavolisib可以为HR阳性/HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受性良好、持久的疾病控制，并可能改善预后。

Inavolisib目前正在PIK3CA突变的转移性乳腺癌（INAVO120、INAVO121、INAVO122）患者中进行三项III期临床研究。

国内，8月22日，海和药物宣布公司自主开发的、具有完全知识产权的选择性PI3Kα抑制剂CYH33的临床研究CYH33-G208已经在中国完成首例患者给药。

CYH33-G208是一项I/II期、多中心临床研究，旨在评估CYH33在PIK3CA相关过度生长谱（PROS）和PIK3CA相关脉管畸形（PRVM）患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性[4]。

这无疑给PI3Kα的开发又添加了信心，除此之外，很多公司也在开发PI3Kα H1047R选择性抑制剂，如礼来的LOXO-783和Relay Therapeutics的RLY-2608等（图2）。

PI3Kα是一种异二聚体，由催化亚基p110α和调节亚基p85α组成，催化亚基p110α在癌症中经常发生突变，主要包括E542K、E545K和H1047R（图3），PIK3CA 突变可导致 PI3Kα 蛋白突变，从而导致肿瘤生长不受控制、疾病进展和对基于内分泌的治疗的耐药性[5]。

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图3. PI3Kα结构以及突变位点

LOXO-783 是由礼来研发的一种口服、强效、高突变选择性、脑渗透性变构 PI3Kα H1047R 抑制剂，目前处于 1 期测试阶段。临床前，LOXO-783 作为单一药物对 PI3Kα H1047R 具有高度选择性，优于 WT PI3Kα 和其他 PI3K 亚型，并在 ER+、HER2- PI3Kα H1047R 突变乳腺癌模型中诱导单药肿瘤消退，而不会引起高血糖或血浆胰岛素/C 肽增加。LOXO-783 还显示出在脑转移模型中具有剂量依赖性肿瘤生长抑制的体内脑渗透性。

今年AACR会议上，Puca等人报道了 LOXO-783联合标准护理（SOC）治疗临床前PI3Kα H1047R突变乳腺癌模型的积极结果：LOXO-783与氟维司群或 imlunestrant在细胞增殖测定中显示出更高的疗效[6]。

小结

PI3K是一个很老的肿瘤靶点，但因为其分布广泛而引起安全性等问题导致很多药物的适应症被撤销。

PI3K的不同亚型有不同的作用，目前来说开发选择性PI3Kα抑制剂用于治疗乳腺癌等实体瘤取得了阶段性成功，包括诺华的Alpelisib和罗氏的Inavolisib，长期的效果还需更长的时间来验证。

参考文献

1. Yan He, Miao Miao Sun, Guo Geng Zhang, Jing Yang, Kui Sheng Chen, Wen Wen Xu and Bin Li, Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy, Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:425）

2. https://www.fda.gov/media/161777/download.

3. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-12-05

4. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1775827753111985150

5. Discovery and characterization of RLY-2608, the first allosteric, mutant, and isoform-selective inhibitor of PI3Kα.

6. https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/5_Supplement/P4-08-02/717672/Abstract-P4-08-02-LOXO-783-A-potent-highly-mutant

封面图来源：123rf