“PD-1+TIGIT”全方位打不过化疗？TIGIT，年度最神奇靶点……

全球首款siRNA药物已成“弃子”，上市才五年，就被里外嫌弃，siRNA龙头的下一步怎么走……

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TIGIT单抗的又一次失败记录

在2023年3月16日默沙东更新二期临床KeyVibe-002数据后，对于这一款“PD-1+TIGIT单抗”联用组合（默沙东是采用了“PD-1+TIGIT单抗”复方制剂产品MK-7684A，其中使用的TIGIT单抗是默沙东自己的vibostolimab）的担忧就没有断过：数据显示出“K药+TIGIT单抗”VS“化疗（多西他赛）”两组的PFS不具有统计学差异，甚至单就数值而言，MK-7684A的PFS还比对照组低……

图片来源：默沙东官网

12月8日，默沙东正式公布KeyVibe-002的全部数据结果，结果在意料之中，双药联用的OS、ORR都低于单用化疗的对照组，与此前PFS结果公布时业界的猜测基本一致。

图片来源：默沙东官网

TIGIT单抗的研发路上，又增添了一条失败记录。

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全方位被化疗碾压

KeyVibe-002旨在评估在免疫治疗和双铂化疗治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中MK-7684A联合或不联合多西他赛的治疗效果。并伴有进展性疾病的患者后，使用或不使用多西他赛。KeyVibe-002同时研究MK-7684A对比多西他赛的疗效，以及盲法评估MK-7684A联合多西他赛与多西他赛单药的疗效。

此前公布的PFS数据是本次研究的主要终点。与仅使用多西他赛治疗的患者相比，“多西他赛+PD-1 + TIGIT单抗”的三联治疗方案（下称三联）将mPFS延长了2.4个月，但未达到统计显著性（p=0.0910）。“PD-1+TIGIT单抗”二联治疗方案（下称二联）的mPFS仅为2.7个月，不如使用多西他赛单药的mPFS 3.2个月。

在OS方面，三联的mOS为 10.2 个月，二联的mOS为 7.5 个月，多西他赛单药mOS为8.8 个月，三联组未达到统计学显著。

在ORR方面，三联的ORR 为 29.9%，二联的ORR 为 6.0%，多西他赛单药的ORR为15.3%。

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在安全性方面，三联中有4例与治疗相关的死亡事件，而二联和多西他赛单药各有 1 例死亡事件。好在二联与多西他赛单药相比，所有级别的治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率均较低（60.2% vs 89.2%）。

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二联与多西他赛单药的mDOR尚未达到，暂且不表。

令人感叹且困惑的临床数据。就算三联方案在疗效上仍能保有优势，但有可能存在比较大的安全性问题；二联方案安全性确实更好了，但疗效全方位不如化疗……

理论与现实的差距

只能说，当年默沙东在1期临床试验埋的雷炸了。

默沙东当年一共做了2个Ib期试验。一个面向未经PD-(L)1治疗的NSCLC患者，一个面向经PD-(L)1治疗后进展的NSCLC患者。

对于未经PD-(L)1治疗的患者（n=41），TIGIT抑制剂Vibostolimab联合K药还取得了29%的ORR，在PD-L1 TPS≥1%的患者中（n=13），ORR为46%，中位PFS为8.4个月，发挥稳定。

而在经治组，vibostolimab单药治疗的ORR为7%，vibostolimab+K药联用的ORR却只有5%。ORR低不是问题，本来就是难治性的，但是联用效果比单用低，这和模型给出的数据不一致，很难为后续的临床开发提供有效指导。

这就要说到“理论模型”中的TIGIT单抗了。TIGIT是自然杀伤（NK）细胞和T细胞共有的抑制性受体，会与肿瘤细胞表面的CD155、CD112和CD113结合，如果CD155与TIGIT结合了，就会抑制免疫系统对肿瘤细胞的杀伤，与PD-1/PD-L1的通路有不少相通之处。

并且许多肿瘤患者在使用了PD-1/PD-L1抗体预后不良，都有可能与“TIGIT-CD155”通路的干扰有关。不过“TIGIT-CD155”不能算是肿瘤细胞阻止免疫系统杀伤的主要通路，所以使用TIGIT单抗的单药效果非常有限，只能用来补足PD-1/PD-L1的短板，是辅助用药。

此前各大药企的TIGIT单抗研发管线都在早期研究和Ⅰ期临床中取得了比较乐观的数据，因此TIGIT单抗被冠以“PD-1最强辅助”的名号。但到了Ⅱb期乃至再往后，几家最早启动TIGIT单抗研发的药企，或多或少都遇到了阻力。因此关于TIGIT单抗有“成药陷阱”的怀疑也愈来愈多。

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TIGIT的难以捉摸

TIGIT单抗最特别的地方莫过于失败也失败得不明朗，成功也成功得不明朗，无论成败都有着强烈的不确定性，非常微妙。罗氏的TIGIT单抗tiragolumab是典型。

Tiragolumab是全球首款进入Ⅲ期临床的TIGIT单抗，此前tiragolumab的SKYSCRAPER-02试验研究了tiragolumab+PD-L1+化疗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）里的治疗效果：对490例患者随访13.9个月后，未与安慰剂做出差别，OS都是13.6个月，PFS还少了0.2个月（5.4个月 vs 5.6个月）。另一个SKYSCRAPER-01试验也未达到PFS的终点，虽然还没得到OS的数据，但也让不少把tiragolumab当作TIGIT行业风向标的人们心灰意冷。

8月份，罗氏SKYSCRAPER-01的OS数据被“偷跑”了，基因泰克（罗氏子公司）不得不提前对数据进行解释。

图片来源：基因泰克官网

在PFS失败的情况下，“最硬的”指标OS居然成功了，试验数据显示，PD-L1+TIGIT联合治疗组的mOS为22.9个月，PD-L1单药治疗组的mOS为16.7个月，联合治疗相比单药治疗将死亡风险降低了19%。

图片来源：基因泰克官网

毕竟只是偷跑数据，这个数据还需要进一步分析（大概能理解偷跑数据者的心理活动）。如果真的成了，PFS失败，OS成功，不敢说史无前例，但确实是世间罕有。

也同样是tiragolumab，2023年6月份公布的肝癌临床试验早期数据，结果惊人，tiragolumab+PD-L1+VEGF三药联用治疗组，相较于安慰剂+PD-L1+VEGF的对照组，在ORR上高了近4倍（42.5% vs 11.1%），PFS高了2.6倍（11.1个月 vs 4.2个月）。

这个结论同样微妙，此前默沙东有过一个涉及735例、35个癌种的样本分析，对TIGIT表达程度按癌种排序。结果显示，在肺癌患者里观察到了最高的中值表达。此外，TIGIT表达水平与细胞增殖状态显著相关，TIGIT高表达的患者，Ki67（细胞增殖标记物）水平也存在更多高表达的情况。TIGTI同时也与PD-1、PD-L1等免疫治疗靶点显著共表达。TIGIT高表达的患者对K药的反应更显著。

所以无论罗氏还是默沙东，都把非小细胞肺癌作为TIGIT单抗的研发首选，肝癌并不是首选目标。但没想到在肺癌方面遭遇滑铁卢之后，居然在肝癌方面居然做出了值得期待后续进展的结果。

到底是什么原因造成了这样的结果，恐怕目前很难有人能给出明确的答案。也许TIGIT还有其他作用机制和通路有待挖掘，我们很可能对于TIGIT的理解尚浅。

小结

有了罗氏的先例，对于vibostolimab，我们或许也应该持有一种和TIGIT单抗的临床试验相对应的“微妙”的态度。

一方面默沙东的这个药物组合在NSCLC上的失败已是事实，不太可能出现tiragolumab这种在同一个适应症上“起PFS的死，回OS的生”的情况；另一方面，不能否认vibostolimab依然存在在其他适应症上成功拓展的可能性。

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篇幅有限，补一个快讯。

同天默沙东还发布了KEYLYNK-008研究终止的消息，该试验评估了K药与维持性PARP抑制剂Lynparza联合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。

相较于K药联合化疗后进行K药加安慰剂治疗，接受K药联合化疗后进行K药联合Lynparza的患者并没有显示出总生存期（OS）的改善，此前已在第二次中期分析中发现PFS没有统计学意义。

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参考资料

Merck Announces KEYLYNK-008 Trial Evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LYNPARZA® (olaparib) for Patients With Metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer to Stop for Futility – Merck.com
Merck Announces Findings from Phase 2 KeyVibe-002 Trial Evaluating an Investigational Coformulation of Vibostolimab and Pembrolizumab in Previously Treated Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) – Merck.com
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封面图来源：Pixabay