全球首创获批在即，却决定砍掉CD19血液瘤CAR-T管线……

全球首款siRNA药物已成“弃子”，上市才五年，就被里外嫌弃，siRNA龙头的下一步怎么走……

在FDA宣布对已上市CD19 CAR-T进行审查后，又一家药企有了异动。

知名基因编辑疗法研发药企CRISPR Therapeutics于2023年12月4日宣布，将放弃两款在研靶向CD19或CD70的同种异体CAR-T（也就是“现货型”CAR-T） CTX110和CTX130，并将研发重点转移至均靶向CD19的血液瘤CAR-T CTX112和CD70实体瘤CAR-T CTX131。

CRISPR给出的理由是这些候选产品可能具有“更高的CAR-T细胞扩增和功能持久性”。CTX130和CTX131带了两个新的额外基因编辑——敲除Regnase-1和tgfbr2，共同增强了CAR-T效力，降低了CAR-T细胞耗竭。

稍微解释一下：CAR-T细胞耗竭是CAR-T疗法中难以避免的现象，也是导致CAR-T治疗失败的重要原因之一。简单来说就是注入人体的CAR-T细胞会不停参加对肿瘤的战斗，但是由于肿瘤微环境和慢性抗原，艰苦卓绝的战场与旷日持久的战斗，导致一部分T细胞累到“躺平”——从生理结构上来说，这些T细胞还是完整的，但是已经不能分化成记忆T细胞再次参与免疫应答。

不过CTX110和CTX130两款行将废弃的CAR-T管线也并非就一无是处，和其他已上市CAR-T产品相比，CRISPR的CAR-T也用到CRISPR技术，所以不是通过整合病毒载体随机递送CAR结构，而是用CRISPR/Cas9将CAR结构“精确插入”TRAC位点，理论上产品更安全，一致性更好。

这就是有意思的点了。

此前FDA宣布对CD-19血液瘤进行审查时，在公告中提到了整合型病毒载体的问题。

全球首创获批在即，却决定砍掉CD19血液瘤CAR-T管线……

坊间也猜测，患者出现T细胞瘤，很可能与整合型病毒载体的机制有关。CAR-T技术里，最重要的就是那个“CAR”。CAR基因可以赋予T细胞对肿瘤细胞的特异性识别和杀伤能力，但CAR基因需要一个载体才能融入到T细胞的基因组之中，经过了基因编辑的整合型病毒载体在其中发挥着作用，可以将CAR基因传递到T细胞内部。

以另一家基因疗法龙头蓝鸟生物打个比方，蓝鸟生物的疗法在制备过程中经常需要使用到慢病毒载体，也是整合型病毒载体的一种。

在绝大多数情况下慢病毒载体的基因表达都是有益且必要的，但实际上我们并不能精确的控制慢病毒载体基因在T细胞基因中的表达位置，在极其少数的情况下，慢病毒载体的基因插入位点会在与癌症相关的位点附近，此时就有致癌风险了。

当然，这一系列讨论均为猜测，实际的临床证据不足，目前已上市的六款CAR-T产品总共报告了12例T细胞瘤不良事件，考虑到全球已有上万名患者接受过CAR-T疗法，特别是使用CAR-T的患者普遍病情危重，意外情况极多，这个发生率确实说明不了问题，FDA应该拿出一些更有力的证据回应来自药企甚至是临床专家、患者上的压力。

CAR-T 龙头 Kite裁员，就发生在FDA宣布对CAR-T进行审查的第二天……

按照之前的“FDA对CD19/BCMA CAR-T的怀疑来自于病毒载体的安全性问题”这个推论，那么使用CRISPR技术确保“精确插入”的CRISPR，没有理由因为FDA的审查放弃自己的CD19管线；反倒是CRISPR的管线取舍如果与“CD19血液瘤CAR-T”这个研发路线有关，就比较耐人寻味了。

全球首创获批在即，却决定砍掉CD19血液瘤CAR-T管线……

不过对于CRISPR这家Biotech，乃至基因编辑技术领域而言，面前还有个更重要的事项——FDA将于12月8日之前决定，全球首款采用CRISPR基因编辑技术的基因疗法Exa-cel能否在美国获批上市。

2023年10月31日，FDA召开细胞、组织和基因治疗专家咨询委员会，讨论Exa-cel的临床结果与安全性担忧，主要是担忧CRISPR是否会切割基因组其他区域的 DNA（脱靶编辑），也就是“剪歪了”。

CRISPR这边的回应是，他们用计算机模拟确定了最有可能出现脱靶编辑的位点。然后对健康捐献者的细胞进行的这些位点测试显示，没有出现脱靶效应。不过FDA也有理由，理论上某些具有罕见变异的患者依然可能面临无法预见的脱靶风险……

本次专家咨询委员会长达8小时，讨论相当全面，不过最后没有投票表决环节。仅就与会专家的发言态度来看，大多数专家还是支持Exa-cel获批的，毕竟临床试验极具说服力的结果是实打实的，理论上的可能性是停留在纸面上的（更何况还需要某些特定条件才会触发），获益大过风险，所以通过FDA批准的可能性非常高。

Exa-cel已于2023年11月17日在英国附条件上市，用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。

封面图来源：Pixabay-165106