全球首款siRNA药物已成“弃子”,上市才五年,就被里外嫌弃,siRNA龙头的下一步怎么走……

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如此之快的退场

全球首款siRNA药物的商业寿命有多少年?Alnylam的结论是:只有5年。
Alnylam的2023年3季度报显示,全球首款siRNA药物(也是首个RNAi药物)patisiran(商品名onpattro)的使用患者人数正式被vutrisiran(商品名amvuttra)超越,实际上今年年初,Vutrisiran的销售额已经超过patisiran。
Vutrisiran是全球第五款siRNA药物,与patisiran适应症同为“成人遗传性转甲状腺素蛋白介导(hATTR)的淀粉样变性多发性神经病变(ATTR-PN)”。
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图片来源:Alnylam2023Q3季度报

作为一款2022年6月才上市的药物,在半年时间之内就取代了上一代产品,成为了Alnylam最新的收入支柱,并在药物单价较高的情况下,用一年时间完成了既有患者换药并大幅提升了患者可及性,不得不感慨Alnylam的药物迭代速度确实惊人。
但可惜的是,patisiran与vutrisiran恐怕并不能在商业上兼容,由于适应症完全一致,vutrisiran的销售额增长势必建立在patisiran的萎缩之上。
Alnylam并非没有尝试过改善这一局面,但尝试拓展patisiran适应症标签至转甲状腺素淀粉样变心肌病(ATTR-CM)的努力失败,在专家咨询委员会以9:3的投票结果高票支持“patisiran治疗ATTR-CM的益处大于风险”的前提下,FDA依然决定拒绝批准patisiran拓展适应症。
这一切是否在Alnylam的意料之内?
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念念不忘,没有回响

尽管在被FDA拒绝后,Alnylam已经宣布不再寻求patisiran的适应症拓展,但在Alnylam的3季度报中,还是又把patisiran的Ⅲ期临床试验APOLLO-B的数据搬出来了,看得出来怨念很深。
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图片来源:Alnylam2023Q3季度报

图还是那两张图,问题还是那三个问题,FDA在专家咨询委员会上就已经指出来了:
● Patisiran对6MWT和KCCQ-OSS的疗效均较小,且没有证据表明这些微小疗效对患者具有实际意义。
● 在双盲期间,全因死亡率和心血管事件没有显著改善(研究不支持此类终点)。
● 目前尚不清楚已有接受过tafamidis治疗背景的患者该怎么办。
Alnylam回答不了,也没有兴趣再回答了。
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临床试验做出了“态度问题”

APOLLO-B的试验设计非常取巧,让人难免怀疑是不是Alnylam想要赌一手FDA会基于ATTR-CM仅有一款已上市药物的现状,让patisiran侥幸通关。
其主要终点和次要终点——六分钟步行试验(6MWT)、堪萨斯城心肌病问卷-总体总结评分(KCCQ-OSS)均为替代性终点,只能证明患者的身体健康情况有所改善。而ATTR-CM是一种致死性极强的疾病,一旦发病,患者的生命就已经进入了倒计时,所以硬指标还是患者全因死亡率。
全球首款且目前唯一一款ATTR-CM药物是辉瑞的tafamidis,批准基于的主要终点是患者30个月的全因死亡率和心血管疾病住院时间,Ⅲ期临床试验直接证明了患者制药使用tafamidis,就可以延长患者寿命,并降低因病住院风险,虽然当时对tafamidis也有一些其他顾虑,比如说药物起效时间太晚此类,但有坚实证据作为支撑,Tadamidis依然取得了FDA的批准。Alnylam本该依葫芦画瓢,但至少3年的临床试验时间显然不是Alnylam能够接受的,对patisiran这样一款在内部已经被判上“死缓”的弃子不会投入太多的资源。
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果然拒了!FDA与专家咨询委员会再现分歧,Alnylam这次玩脱了……

 

点击图片阅读专家咨询委员会分析详文

对待现今的销售主力vutrisiran,Alnylam显然态度端正得多。同样是ATTR-CM的Ⅲ期临床试验,vutrisiran的Helios-B入组人数是APOLLO-B的2倍,采用的主要终点是“全因死亡率和复发性心血管事件的综合结局“,次要终点才是6MWT和KCCQ-OSS,终于可以跟tafamidis同台较量了。
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图片来源:Alnylam2023Q3季度报

HELIOS-B的顶线结果预计在2024年年初得出,是Alnylam明年最重要的里程碑事件。

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罕见病不一定没有市场

受早年研发策略掣肘,目前Alnylam的已上市产品管线均聚焦罕见病,ATTR-PN已经是管线中患者规模最大的适应症了,已经接受了药物治疗的患者加起来也刚刚超过3790人。
另外两款siRNA新药——givosiran(商品名givlaari,适应症为急性肝卟啉症)和lumasiran(商品名oxlumo,适应症为原发性高草酸尿症)的用药患者在2023第3季度加起来刚刚破千,整体销售额增长也非常缓慢,大有一种“到此为止”的感觉。
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图片来源:Alnylam2023Q3季度报
已经有多达四款新药上市,营收一直在增长,但依然常年保持巨额亏损状态,而且看不到亏损收窄的趋势。平心而论,Alnylam的经营状况并不理想。

但这不是说做罕见病药物就是亏本生意,哪怕同样是ATTR病变,不同器官的病变发生率不一样,病情也有轻重缓急之分。2022年tafamidis的销售额高达24亿美元,是辉瑞年销售额排行第六的核心产品。仅此一药,销售额就超过Alnylam所有已上市产品销售额的3倍。所以我们也不难理解为何Alnylam如此急于吃到ATTR-CM市场。可以说,在patisiran闯关失败之后,HELIOS-B的试验结果将直接关系到Alnylam整家公司的后续经营计划。

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这笔交易是不是亏了?

2021年12月,诺华的重磅新药Inclisiran取得FDA批准,该药物系诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company(TMC)取得。而这款药物原本由Alnylam原研,在2013年被出售给了TMC,以此Alnylam获得了总计1.8亿美元的里程碑付款,并将根据Inclisiran的全球净销售额获得20%的分成。但Alnylam又通过黑石生命科学(BlackStone)将手中50%的特许权使用费和商业里程碑费用兑换成了10亿美元。
也就是说,在一番操作之后,Alnylam获得了10亿美元现金与Inclisiran10%的销售分成。(诺华80%、黑石10%、Alnylam10%)
Inclisiran确实是一匹黑马。2022年一年,Inclisiran销售额达到了1.12亿美元;2023上半年,Inclisiran销量增长了近3倍(+293%),达到1.42亿美元,成为诺华目前最重要的销售额增长动力之一。
如果只是把Alnylam看成是一家急需回拢资金的biotech,那这一系列举动无可厚非,但从更长远角度来看,Alnylam确实是把这笔交易做得比较亏。
因为Inclisiran这款药物实在是太具有想象空间。半年注射一针即可实现“持续降血脂”,而且适应症“成人原发性高胆固醇血症”(简单来说就是高血脂)极其常见,全球患者数以亿计,潜在用药患者人群巨大。
Alnylam哪怕说能多保留一些销售分成,在未来几年都可能受益无穷。
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下一个重磅炸弹在哪里

今年年中,这样的亏本买卖可能再次重演了。
2023年7月,Alnylam与罗氏联合宣布,双方达成合作协议,共同开发和商业化 zilebesiran。在美国市场,Alnylam与罗氏共同商业化,利润平分;在美国之外,罗氏拥有独家商业化权益,Alnylam获得低两位数的销售分成。
根据协议,Alnylam将获得3.1亿美元的预付现金,并有资格获得额外的巨额短期付款,包括后续的开发里程碑付款,以及监管和销售里程碑,协议总金额达28亿美元。消息一出,Alnylam股价连续多日下跌,原因无他:一部分投资者认为Alnylam又失去了一次独享重磅炸弹的机会。
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Zilebesiran是一款“一针管半年”的降压药,且有望克服高血压患者耐药问题,算是目前Alnylam在研管线中最有“想象空间”的药物。

2023年11月11日,美国心脏协会(AHA)年会上发布了zilebesiran的Ⅱ期临床研究结果:在研究的第3个月和第6个月,zilebesiran组在各种剂量下24小时平均SBP的下降幅度均明显大于安慰剂组(P均<0.0001),日间和夜间SBP呈持续性下降。其中zilebesiran 300 mg Q6M方案在第3和第6个月24h平均SBP自基线变化值经安慰剂校正后达到-17.1 mmHg(95%CI -21.4~-12.9)和-14.5 mmHg(95%CI -19.1~-9.9)。

确实是非常值得期待的一款重磅创新药。

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图片来源:AHA官网

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结语

作为引领siRNA领域,乃至整个RNAi领域研发的龙头药企,无人会怀疑Alnylam的实力。但奇怪的是,Alnylam并未将研发实力成功转化成经营能力。有重磅药物上市,但迟迟无法扭转亏损的Biotech确实不算少,但是像Alnylam做到独步一方还在亏的也不算多。

当年耗费巨资研发的patisiran销售额正在急转直下,未获得监管批准以延长商业生命,被同一家公司研发的新一代药物完全取代的命运已成定局,就算是赌博之举,失败的也让人惋惜。

当然,从另一个角度看待此事,如此迅猛的迭代进度很可能也彰示——siRNA药物的配套技术可能才刚刚储备完成,真正的风口也许才刚刚到来。

参考资料:
  1. Alnylam官网
  2. 张新军教授:高血压药物治疗的新选择?Zilebesiran Ⅱ期研究结果述评丨AHA23
  3. Single dose of zilebesiran safely and effectively lowered blood pressure for six months

封面图来源:pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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