全球首款siRNA药物已成“弃子”，上市才五年，就被里外嫌弃，siRNA龙头的下一步怎么走……

如此之快的退场

全球首款siRNA药物的商业寿命有多少年？Alnylam的结论是：只有5年。

Alnylam的2023年3季度报显示，全球首款siRNA药物（也是首个RNAi药物）patisiran（商品名onpattro）的使用患者人数正式被vutrisiran（商品名amvuttra）超越，实际上今年年初，Vutrisiran的销售额已经超过patisiran。

Vutrisiran是全球第五款siRNA药物，与patisiran适应症同为“成人遗传性转甲状腺素蛋白介导(hATTR)的淀粉样变性多发性神经病变（ATTR-PN）”。

图片来源：Alnylam2023Q3季度报

作为一款2022年6月才上市的药物，在半年时间之内就取代了上一代产品，成为了Alnylam最新的收入支柱，并在药物单价较高的情况下，用一年时间完成了既有患者换药并大幅提升了患者可及性，不得不感慨Alnylam的药物迭代速度确实惊人。

但可惜的是，patisiran与vutrisiran恐怕并不能在商业上兼容，由于适应症完全一致，vutrisiran的销售额增长势必建立在patisiran的萎缩之上。

Alnylam并非没有尝试过改善这一局面，但尝试拓展patisiran适应症标签至转甲状腺素淀粉样变心肌病（ATTR-CM）的努力失败，在专家咨询委员会以9:3的投票结果高票支持“patisiran治疗ATTR-CM的益处大于风险”的前提下，FDA依然决定拒绝批准patisiran拓展适应症。

这一切是否在Alnylam的意料之内？

念念不忘，没有回响

尽管在被FDA拒绝后，Alnylam已经宣布不再寻求patisiran的适应症拓展，但在Alnylam的3季度报中，还是又把patisiran的Ⅲ期临床试验APOLLO-B的数据搬出来了，看得出来怨念很深。

图片来源：Alnylam2023Q3季度报

图还是那两张图，问题还是那三个问题，FDA在专家咨询委员会上就已经指出来了：

● Patisiran对6MWT和KCCQ-OSS的疗效均较小，且没有证据表明这些微小疗效对患者具有实际意义。

● 在双盲期间，全因死亡率和心血管事件没有显著改善(研究不支持此类终点)。

● 目前尚不清楚已有接受过tafamidis治疗背景的患者该怎么办。

Alnylam回答不了，也没有兴趣再回答了。

临床试验做出了“态度问题”

APOLLO-B的试验设计非常取巧，让人难免怀疑是不是Alnylam想要赌一手FDA会基于ATTR-CM仅有一款已上市药物的现状，让patisiran侥幸通关。

其主要终点和次要终点——六分钟步行试验(6MWT）、堪萨斯城心肌病问卷-总体总结评分(KCCQ-OSS)均为替代性终点，只能证明患者的身体健康情况有所改善。而ATTR-CM是一种致死性极强的疾病，一旦发病，患者的生命就已经进入了倒计时，所以硬指标还是患者全因死亡率。

全球首款且目前唯一一款ATTR-CM药物是辉瑞的tafamidis，批准基于的主要终点是患者30个月的全因死亡率和心血管疾病住院时间，Ⅲ期临床试验直接证明了患者制药使用tafamidis，就可以延长患者寿命，并降低因病住院风险，虽然当时对tafamidis也有一些其他顾虑，比如说药物起效时间太晚此类，但有坚实证据作为支撑，Tadamidis依然取得了FDA的批准。Alnylam本该依葫芦画瓢，但至少3年的临床试验时间显然不是Alnylam能够接受的，对patisiran这样一款在内部已经被判上“死缓”的弃子不会投入太多的资源。

果然拒了！FDA与专家咨询委员会再现分歧，Alnylam这次玩脱了……

点击图片阅读专家咨询委员会分析详文

对待现今的销售主力vutrisiran，Alnylam显然态度端正得多。同样是ATTR-CM的Ⅲ期临床试验，vutrisiran的Helios-B入组人数是APOLLO-B的2倍，采用的主要终点是“全因死亡率和复发性心血管事件的综合结局“，次要终点才是6MWT和KCCQ-OSS，终于可以跟tafamidis同台较量了。

图片来源：Alnylam2023Q3季度报

HELIOS-B的顶线结果预计在2024年年初得出，是Alnylam明年最重要的里程碑事件。

罕见病不一定没有市场

受早年研发策略掣肘，目前Alnylam的已上市产品管线均聚焦罕见病，ATTR-PN已经是管线中患者规模最大的适应症了，已经接受了药物治疗的患者加起来也刚刚超过3790人。

另外两款siRNA新药——givosiran（商品名givlaari，适应症为急性肝卟啉症）和lumasiran（商品名oxlumo，适应症为原发性高草酸尿症）的用药患者在2023第3季度加起来刚刚破千，整体销售额增长也非常缓慢，大有一种“到此为止”的感觉。

图片来源：Alnylam2023Q3季度报

已经有多达四款新药上市，营收一直在增长，但依然常年保持巨额亏损状态，而且看不到亏损收窄的趋势。平心而论，Alnylam的经营状况并不理想。

但这不是说做罕见病药物就是亏本生意，哪怕同样是ATTR病变，不同器官的病变发生率不一样，病情也有轻重缓急之分。2022年tafamidis的销售额高达24亿美元，是辉瑞年销售额排行第六的核心产品。仅此一药，销售额就超过Alnylam所有已上市产品销售额的3倍。所以我们也不难理解为何Alnylam如此急于吃到ATTR-CM市场。可以说，在patisiran闯关失败之后，HELIOS-B的试验结果将直接关系到Alnylam整家公司的后续经营计划。

这笔交易是不是亏了？

2021年12月，诺华的重磅新药Inclisiran取得FDA批准，该药物系诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company（TMC）取得。而这款药物原本由Alnylam原研，在2013年被出售给了TMC，以此Alnylam获得了总计1.8亿美元的里程碑付款，并将根据Inclisiran的全球净销售额获得20%的分成。但Alnylam又通过黑石生命科学（BlackStone）将手中50％的特许权使用费和商业里程碑费用兑换成了10亿美元。

也就是说，在一番操作之后，Alnylam获得了10亿美元现金与Inclisiran10%的销售分成。（诺华80%、黑石10%、Alnylam10%）

Inclisiran确实是一匹黑马。2022年一年，Inclisiran销售额达到了1.12亿美元；2023上半年，Inclisiran销量增长了近3倍（+293%），达到1.42亿美元，成为诺华目前最重要的销售额增长动力之一。

如果只是把Alnylam看成是一家急需回拢资金的biotech，那这一系列举动无可厚非，但从更长远角度来看，Alnylam确实是把这笔交易做得比较亏。

因为Inclisiran这款药物实在是太具有想象空间。半年注射一针即可实现“持续降血脂”，而且适应症“成人原发性高胆固醇血症”（简单来说就是高血脂）极其常见，全球患者数以亿计，潜在用药患者人群巨大。

Alnylam哪怕说能多保留一些销售分成，在未来几年都可能受益无穷。

下一个重磅炸弹在哪里

今年年中，这样的亏本买卖可能再次重演了。

2023年7月，Alnylam与罗氏联合宣布，双方达成合作协议，共同开发和商业化 zilebesiran。在美国市场，Alnylam与罗氏共同商业化，利润平分；在美国之外，罗氏拥有独家商业化权益，Alnylam获得低两位数的销售分成。

根据协议，Alnylam将获得3.1亿美元的预付现金，并有资格获得额外的巨额短期付款，包括后续的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑，协议总金额达28亿美元。消息一出，Alnylam股价连续多日下跌，原因无他：一部分投资者认为Alnylam又失去了一次独享重磅炸弹的机会。

Zilebesiran是一款“一针管半年”的降压药，且有望克服高血压患者耐药问题，算是目前Alnylam在研管线中最有“想象空间”的药物。

2023年11月11日，美国心脏协会（AHA）年会上发布了zilebesiran的Ⅱ期临床研究结果：在研究的第3个月和第6个月，zilebesiran组在各种剂量下24小时平均SBP的下降幅度均明显大于安慰剂组（P均<0.0001），日间和夜间SBP呈持续性下降。其中zilebesiran 300 mg Q6M方案在第3和第6个月24h平均SBP自基线变化值经安慰剂校正后达到-17.1 mmHg（95%CI -21.4~-12.9）和-14.5 mmHg（95%CI -19.1~-9.9）。

确实是非常值得期待的一款重磅创新药。