血脂,礼来的下一个狙击点……

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当一家药企决定Fast follow时,“眼光“是决定其能否成为潜在“BIC”的关键因素……

回顾近十年的热门靶点,PD-1、DPP-4、GLP-1、SGLT-2、IL17、IL-23、CDK4/6、JAK、IL-4、BTK等一大串,除了PD-1没有介入,几乎没有哪个靶点是礼来第一个上市的,但基本每个靶点礼来都推出了相应的产品,且无论从药物疗效还是销售能力,大部分产品均位列第一梯队,其中更是有数款潜在“BIC”。

此次,这家”FIC狙击手”药企又把瞄准镜投向了血脂代谢领域……

2023年11月12日,礼来先后公布了两项血脂领域的新一代药物研发的早期试验结果。

第一项为PCSK9靶向体内肝碱基编辑药物(VERVE -101),来自礼来近日扫空的Verve管线,主要用于降低低密度脂蛋白(LDL-C)水平和已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者。

紧接着,礼来又公布了一项与Dicerna5亿美金达成合作的RNAi疗法2期试验结果,主要靶点为脂蛋白(a)(Lp(a))。

那么,到底是什么吸引了眼光一向毒辣的礼来,如此“浓墨重彩”的布局血脂领域?

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巨大的潜在市场
未被满足的市场需求从来都是药企药物研发方向的指南针,市场越大,带来的收益自然也就越大,市场的评估主要分为两部分,一部分是受众基数,另一部分是市场饱和度(需求度)。
人群基数方面,仅我国,目前已超过4亿人群患有血脂异常,同时,据药融云2022年全国院内药品销售数据,阿托伐他汀仍高居第13位……
市场饱和度方面,他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂是虽是目前市面上主要流通的降脂类药物,但是,各有各的缺陷……
他汀类药物有着经典的“6原则”:剂量每翻倍一次,疗效仅提升6%,虽然可通过加大剂量来达到其低剂量无法降到的LDL-C阈值,但需要成倍的药量才能达到预期效果,而巨量服用该药会带来严重的肝损和血糖升高等毒副作用。
胆固醇吸收抑制剂对LDL-C仅能达到20%左右,通常与他汀类药物联用。但是,这样一来问题又回到了“6原则“……
另外,药物半衰期问题也一直是这两类药物的软肋。
近两年也出现了更多新的靶点,如PCSK9和Lp(a)。
其中,PCSK9因出色的降低LDL-C能力,一度成为降脂领域的新宠儿,多款在研药物接连上市,如安进的依洛尤单抗(evolocumab)和赛诺菲、再生元联合研发的阿利西尤单抗(alirocumab),以及同样在今年8月刚获批的信达生物的托莱西单抗(tafolecimab)。
药物种类多不代表市场饱和,恰恰相反,由于PCSK9类单抗价格高昂、给药方式不友好等因素,一直不温不火,迭代潜力仍十分巨大,而Lp(a)的相关研究更是寥寥无几……
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尖端技术助力BIC
显然,作为慢性病领域的老玩家,礼来意识到了这一点。
从礼来此次披露的信息中可以看到,VERVE -101是一款PCSK9靶向的基因剪辑编辑疗法,通过特定碱基A·T向G·C的突变,关闭PCSK9的表达,理论上可实现一次给药,终身有效。

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图片来源:VERVE官网

披露的早期人体试验中,共覆盖了4个剂量(0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.45mg/kg、0.6mg/kg),共10例受试者,其中,0.6mg/kg剂量组的1例患者LDL-C降低55%并维持180天。
在此之前,诺华与Alnylam合作开发的首款PCSK9 siRNA 药物Inclisiran(乐可为)主要是通过由2条互补的核糖核酸链组成,其中一条链起引导作用,另一条链为过客链,当引导链与称为RISC(RNA诱导的沉默复合物)的多蛋白复合物结合后,引导链可与PCSK9的互补mRNA杂交并诱导其降解。
显然,擅长”更进一步“礼来在VERVE -101作用机制上又一次”更进了一步“,选择了相比siRNA技术,更为前沿的RNA编辑技术。
就目前的数据来看,VERVE -101和乐可为在LDL-C的调控效果上差异不大,甚至可能更佳,当然了,作为早期试验,如此做疗效对比信服力确实有所欠缺。
不过,如果VERVE -101真能实现一次给药终身有效,就算疗效略逊色于乐可为,想必在市场上也是大排长龙的景象。
相较于PCSK9领域,在一些人丁稀疏的领域中,只要眼光足够独到,快速跟上“探路人”,再稍加以”优化”即很可能实现弯道超车。
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独到眼光加速BIC
礼来此次公布的Lepodisiran管线便是如此布局。
Lepodisiran是一种RNAi疗法,本质与诺华的信必乐无太大差异,均是通过小RNA片段,阻止mRNA翻译为蛋白质,不同的是,Lepodisiran的靶点为Lp(a)。
Lp(a)是一种复杂的复合物,由蛋白质部分和脂质部分组成。大量研究表明, Lp(a)是心血管疾病的一个独立风险因素,即Lp(a)的水平越高,患心血管疾病的风险就越大。
据统计,全球有14亿人Lp(a)高于50mg/dL,并且因Lp(a)升高,全球每5个人中就有1人具有高发性动脉粥样硬化心血管疾病的风险。毫无疑问,降低Lp(a)是一个巨大的未被满足的临床需求。
此前,由于技术原因,Lp(a)很长一段时间都处于无人问津的状态,直到……
RNA药物研发技术的出现,给出了解决方案。
目前,进展最快的是由Ionis Pharmaceuticals开发的ASO(反义寡核苷酸)产品IONIS-APO(a)-LRx,目前由诺华主导临床III期研究,该药物在临床试验中每月给药一次,表现出了良好的耐受性和有效性,显示出将Lp(a)水平降低高达80%的潜力。
Lepodisiran的结果则显示,在注射过一次后,受试者在接下来的九个月内,Lp(a)持续保持在低水平。在将近一年的时间里,接受最高剂量治疗的参与者的脂蛋白(a)水平比开始试验时降低了94%。
疗效暂且不做对比的前提下,半衰期同样秒杀了IONIS-APO(a)-LRx。
不得不说,药物研发思路这一块,礼来属实是玩明白了……
血脂,礼来的下一个狙击点……
想做礼来,不容易。
首先,Follow从来都只是表象,做自己擅长的才是核心。
早在20世纪,礼来就已成为胰岛素的霸主,引领了3代胰岛素的革新,是名副其实的糖尿病”专家“,才会在GLP-1这个风口出现之时快速入局,以积累为研发的基础,以技术为研发的动力,快速开发出度拉糖肽、替尔泊肽等潜在的BIC级药物。
此次,在RNA技术的推动下,血脂领域将成为下一个风口,嗅觉灵敏的礼来已然开始布局。虽然礼来此前并在血脂领域有过知名产品,但在糖尿病市场叱咤多年,让礼来对慢病管理有了独到见解,这样,即便在研发阶段稍有落后,也大有机会在未来漫长的药品生命周期中,寻机反超。
其次,但从不在市场竞争饱和的市场中内卷
无论是糖尿病(肥胖)领域的度拉糖、替尔泊肽,银屑病领域的依奇珠单抗,亦或是治疗溃疡性结肠炎领域的Mirikizumab,均是在靶点发现早期便投入大量资金,并取得不俗成果。
最后,如果前面两条因素使得礼来走通了先观察,后出手的路线,那么,找靠谱的合作伙伴让礼来走好了这条路线。
在当今的药物研发环境中,不同药企规划也是千差万别,找到与本公司未来规划契合的合作伙伴,就已经成功了一半。
看礼来做,很容易;想做礼来,不容易……
参考资料:
  1. 礼来官网

  2. Verve官网

  3. FDA官网

  4. 4.药融云

  5. 5.其他公开资料

图片来源:pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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