6亿美元值不值?以Elevar视角看此次与恒瑞的BD交易……

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6亿美元值不值?以Elevar视角看此次与恒瑞的BD交易……

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2023年10月17日,恒瑞医药发布公告,将卡瑞丽珠单抗(Camrelizumab)联用阿帕替尼(apatinib)治疗肝细胞癌适应症除韩国外的海外权益以最高6亿美元授权给Elevar,这也是两家公司就“双艾”组合市场化和商业化的进一步合作。
这么一笔出海,却引发了业内人士的广泛讨论。
部分从业者认为,在“双艾”组合的3期肝癌试验中,入组人群83%为亚洲人,人种多样性严重失衡。另一方面,从FDA以往的要求看,药物的对照组设计似乎也存在瑕疵,以索拉非尼作为对照组,对于免疫治疗一线不可切除肝细胞癌来说,说服力可能不足,同时,未设计单药对照组以证明组合效果更佳也是一个问题。
既然存在着这些不确定性,那为什么Elevar还能签下如此大的订单呢?
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无风险的协议
既然是签约,我们不妨先看看协议的具体内容。
根据恒瑞官方披露的协议内容,Elevar 将在“双艾”组合在海外达到一定累计净销售额后,向恒瑞支付累计6亿美元的销售里程碑款,并在超过一定累计净销售额后额外付款,另有实际年净销售额20.5%的销售提成。
也就是说,如果“双艾”组合没有成功获批上市,那么将不存在海外销售额,Elevar 向恒瑞支付6亿美元里程碑付款的条件便不会触发。另一方面,就算“双艾”组合在FDA获批了,如果销售额未达预期,Elevar 仍有权不支付这6亿美元,等于是上了双重保险,看得出来恒瑞对“双艾”组合信心满满,对自己的合作伙伴Elevar也是毫无保留。
另一方面,在前期“双艾”组合的海外临床试验中,双方已经平摊了临床费用,相信本次恒瑞授权给Elevar的前期费用会相当小,极有可能是象征性的。
因此,单从协议角度,对于Elevar 来说,这是一次风险极低的合作。不过,一项协议值不值得签,是否能赚到钱才是金标准。那么,“双艾”组合治疗肝细胞癌的“qian”路究竟如何?
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先有前路,再有钱路
我们不妨先从试验本身出发,看一看”双艾“组合治疗肝细胞癌的前路究竟如何。
在”双艾“组合的3期试验(CARES-310)中,共覆盖了全球13个国家和地区的95家研究中心,并纳入543例既往未接受过任何系统治疗的晚期肝癌受试者。受试者按照1:1的比例被随机分配,分别接受“双艾”治疗或索拉非尼单药治疗。

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图片来源:恒瑞官网

”双艾”组合与索拉非尼单药相比,中位总生存期(19.2个月 vs 13.4个月)、中位无进展生存期(6.9个月 vs 4.3个月)、整体缓解率(30% vs 11%)、疾病控制率(74% vs 55%)都有很大优势。
不过,介于部分业内人士对照组的设计存在争议,我们暂且不聊两组之间的巨大差异,拉大视野,看看在整个赛道中,”双艾“组合此次的结果是何水平。

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图片来源:药时代内容团队制作

在该研究发布前,其他PD-1联合用药治疗一线不可切除肝细胞癌赛道已经是火热异常,OS作为主要终点,帕博利珠单抗+仑伐替尼已达到了21.2个月,而本次研究显示,通过卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用药的受试者总生存期达到了22.1个月,成为目前该领域延长患者寿命最佳的治疗手段。
换句话说,尽管对照组的设计并非最优解,但“双艾”组合组的总生存期并不受对照组药物的影响。因此,截止目前来看,“双艾”组合的临床数据在该领域处于TOP级的地位已毋庸置疑,同时也是迄今唯一达到无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)双终点的免疫检查点抑制剂联合小分子TKI药物。
既然药物疗效是有保障的,那么,哪怕FDA以对照组设计有瑕疵为由驳回了申请,大概率也同此前的信达生物一般,补充验证试验的数据后即可再次递交,上市或许只是时间问题。

另外,恒瑞作为该3期临床试验的主导者,对于本试验的瑕疵必然了如指掌,因此,这6亿美元的里程碑款很可能是经过衡量后”打折“的价格,Elevar此时签约确实是“省钱”之举。

一旦“双艾”组合上市全球市场,对Elevar来说,又将意味着什么呢?
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不只是肝细胞癌
首先,Elevar将凭借着”双艾“组合TOP级的疗效,成为全球不可切除肝细胞癌领域中举足轻重的角色,同时,由于全球每年新发肝癌病例数超90万,每年死亡病例数高达83万,在所有肿瘤发病率中排行第六,死亡率第三,目前该癌种的免疫疗法领域,仅有罗氏的T+A组合在FDA获批上市,因此,Elevar有着巨大的市场开拓空间。
不过,两家公司很有可能不仅局限于此……
卡瑞利珠单抗作为PD-1类产品,目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批(NMPA)8个适应症,阿帕替尼也获批了晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌两项适应症。不过,与PD-1类药物不同的是,阿帕替尼是一款针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂,能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导,强力抑制肿瘤血管的生成,截然不同的作用通路反而能创造更多的可能……
因此,一旦两家公司就此次”双艾“组合合作成功,作为此前实际负责管理临床试验的一方,恒瑞很有可能将启动”双艾“组合的其他适应症开发。届时,Elevar或将成为恒瑞”双艾“组合的海外代言人,手握”双艾“组合多种适应症的海外权限,通过全球化实现快速变现。
总之,不可切除肝细胞癌,只是合作的开始……
参考资料:

 

1. inn R S , Qin S , Ikeda M ,et al.IMbrave150: Updated overall survival (OS) data from a global, randomized, openlabel phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC).[J].Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(3_suppl):267267.

2. Rimassa L , Cheng A , Braiteh F ,et al. Phase 3 (COSMIC312) study of cabozantinib in combination with atezolizumab vs sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) who have not received previous systemic anticancer therapy[J]. Elsevier, 2019.

3. Qin SK et al. Firstline Lenvatinib Plus Pembrolizumab for Advanced Heptocellular Carcinoma: LEAP002 Asian Subgroup Analysis. JSMO, 2023.

4. Kudo M . Durvalumab plus tremelimumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J].Hepatobiliary Surgery and Nutrition, 2022, 11(4):5.DOI:10.21037/hbsn22143.

Xi Ding, YiJun Hua, Xiong Zou, et al.Camrelizumab plus famitinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma treated with PD1 blockade: data from a multicohort phase 2 study,eClinicalMedicine,61,2023,102043.

5. Shukui Qin, Stephen L Chan, Shanzhi Gu, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as firstline therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES310): a randomised, openlabel, international phase 3 study,The Lancet,2023.

6. Yun Fan, Jun Zhao, Qiming Wang, et al, Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage SCLC (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial,Journal of Thoracic Oncology,16(2),2021,299-309.

7.恒瑞官网

8.FDA官网

9.其他公开资料

封面图来源:pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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