6亿美元值不值？以Elevar视角看此次与恒瑞的BD交易……

2023年10月17日，恒瑞医药发布公告，将卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab）联用阿帕替尼（apatinib）治疗肝细胞癌适应症除韩国外的海外权益以最高6亿美元授权给Elevar，这也是两家公司就“双艾”组合市场化和商业化的进一步合作。

这么一笔出海，却引发了业内人士的广泛讨论。

部分从业者认为，在“双艾”组合的3期肝癌试验中，入组人群83%为亚洲人，人种多样性严重失衡。另一方面，从FDA以往的要求看，药物的对照组设计似乎也存在瑕疵，以索拉非尼作为对照组，对于免疫治疗一线不可切除肝细胞癌来说，说服力可能不足，同时，未设计单药对照组以证明组合效果更佳也是一个问题。

既然存在着这些不确定性，那为什么Elevar还能签下如此大的订单呢？

无风险的协议

既然是签约，我们不妨先看看协议的具体内容。

根据恒瑞官方披露的协议内容，Elevar 将在“双艾”组合在海外达到一定累计净销售额后，向恒瑞支付累计6亿美元的销售里程碑款，并在超过一定累计净销售额后额外付款，另有实际年净销售额20.5%的销售提成。

也就是说，如果“双艾”组合没有成功获批上市，那么将不存在海外销售额，Elevar 向恒瑞支付6亿美元里程碑付款的条件便不会触发。另一方面，就算“双艾”组合在FDA获批了，如果销售额未达预期，Elevar 仍有权不支付这6亿美元，等于是上了双重保险，看得出来恒瑞对“双艾”组合信心满满，对自己的合作伙伴Elevar也是毫无保留。

另一方面，在前期“双艾”组合的海外临床试验中，双方已经平摊了临床费用，相信本次恒瑞授权给Elevar的前期费用会相当小，极有可能是象征性的。

因此，单从协议角度，对于Elevar 来说，这是一次风险极低的合作。不过，一项协议值不值得签，是否能赚到钱才是金标准。那么，“双艾”组合治疗肝细胞癌的“qian”路究竟如何？

先有前路，再有钱路

我们不妨先从试验本身出发，看一看”双艾“组合治疗肝细胞癌的前路究竟如何。

在”双艾“组合的3期试验（CARES-310）中，共覆盖了全球13个国家和地区的95家研究中心，并纳入543例既往未接受过任何系统治疗的晚期肝癌受试者。受试者按照1:1的比例被随机分配，分别接受“双艾”治疗或索拉非尼单药治疗。

6亿美元值不值？以Elevar视角看此次与恒瑞的BD交易……

图片来源：恒瑞官网

”双艾”组合与索拉非尼单药相比，中位总生存期（19.2个月 vs 13.4个月）、中位无进展生存期（6.9个月 vs 4.3个月）、整体缓解率（30% vs 11%）、疾病控制率（74% vs 55%）都有很大优势。

不过，介于部分业内人士对照组的设计存在争议，我们暂且不聊两组之间的巨大差异，拉大视野，看看在整个赛道中，”双艾“组合此次的结果是何水平。

6亿美元值不值？以Elevar视角看此次与恒瑞的BD交易……

图片来源：药时代内容团队制作

在该研究发布前，其他PD-1联合用药治疗一线不可切除肝细胞癌赛道已经是火热异常，OS作为主要终点，帕博利珠单抗+仑伐替尼已达到了21.2个月，而本次研究显示，通过卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用药的受试者总生存期达到了22.1个月，成为目前该领域延长患者寿命最佳的治疗手段。

换句话说，尽管对照组的设计并非最优解，但“双艾”组合组的总生存期并不受对照组药物的影响。因此，截止目前来看，“双艾”组合的临床数据在该领域处于TOP级的地位已毋庸置疑，同时也是迄今唯一达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点的免疫检查点抑制剂联合小分子TKI药物。

既然药物疗效是有保障的，那么，哪怕FDA以对照组设计有瑕疵为由驳回了申请，大概率也同此前的信达生物一般，补充验证试验的数据后即可再次递交，上市或许只是时间问题。

另外，恒瑞作为该3期临床试验的主导者，对于本试验的瑕疵必然了如指掌，因此，这6亿美元的里程碑款很可能是经过衡量后”打折“的价格，Elevar此时签约确实是“省钱”之举。

一旦“双艾”组合上市全球市场，对Elevar来说，又将意味着什么呢？

不只是肝细胞癌

首先，Elevar将凭借着”双艾“组合TOP级的疗效，成为全球不可切除肝细胞癌领域中举足轻重的角色，同时，由于全球每年新发肝癌病例数超90万，每年死亡病例数高达83万，在所有肿瘤发病率中排行第六，死亡率第三，目前该癌种的免疫疗法领域，仅有罗氏的T+A组合在FDA获批上市，因此，Elevar有着巨大的市场开拓空间。

不过，两家公司很有可能不仅局限于此……

卡瑞利珠单抗作为PD-1类产品，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批（NMPA）8个适应症，阿帕替尼也获批了晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌两项适应症。不过，与PD-1类药物不同的是，阿帕替尼是一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导，强力抑制肿瘤血管的生成，截然不同的作用通路反而能创造更多的可能……

因此，一旦两家公司就此次”双艾“组合合作成功，作为此前实际负责管理临床试验的一方，恒瑞很有可能将启动”双艾“组合的其他适应症开发。届时，Elevar或将成为恒瑞”双艾“组合的海外代言人，手握”双艾“组合多种适应症的海外权限，通过全球化实现快速变现。

总之，不可切除肝细胞癌，只是合作的开始……

参考资料：

1. inn R S , Qin S , Ikeda M ,et al.IMbrave150: Updated overall survival (OS) data from a global, randomized, openlabel phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC).[J].Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(3_suppl):267267.

2. Rimassa L , Cheng A , Braiteh F ,et al. Phase 3 (COSMIC312) study of cabozantinib in combination with atezolizumab vs sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) who have not received previous systemic anticancer therapy[J]. Elsevier, 2019.

3. Qin SK et al. Firstline Lenvatinib Plus Pembrolizumab for Advanced Heptocellular Carcinoma: LEAP002 Asian Subgroup Analysis. JSMO, 2023.

4. Kudo M . Durvalumab plus tremelimumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J].Hepatobiliary Surgery and Nutrition, 2022, 11(4):5.DOI:10.21037/hbsn22143.

Xi Ding, YiJun Hua, Xiong Zou, et al.Camrelizumab plus famitinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma treated with PD1 blockade: data from a multicohort phase 2 study,eClinicalMedicine,61,2023,102043.

5. Shukui Qin, Stephen L Chan, Shanzhi Gu, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as firstline therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES310): a randomised, openlabel, international phase 3 study,The Lancet,2023.

6. Yun Fan, Jun Zhao, Qiming Wang, et al, Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage SCLC (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial,Journal of Thoracic Oncology,16(2),2021,299-309.

7.恒瑞官网

8.FDA官网

9.其他公开资料

封面图来源：pixabay