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2023年10月，默沙东斥资220亿美元的交易总价从第一三共引入了三款ADC产品，仅预付款就高达55亿美元（包括未来24个月内的10亿美元持续付款）。2024年1月，默沙东又以6.8亿美元收购了Harpoon Therapeutics，从中获得了其核心管线HPN328，一款DLL3/CD3/Albumin三特异性抗体，收购后又名MK-6070。2024年8月，默沙东与第一三共宣布将共同开发及商业化MK-6070，默沙东仅保留了日本权益。同时，默沙东将获得预付款1.7亿美元，并负责该产品的生产及供应。从时间线上来看，当初默沙东拿下MK-6070，就好像有了一种目的性——我6.8亿美元买来的，现在首付款只收你（第一三共）1.7亿美元，咱们一起开发呗~对于第一三共而言，这笔买卖也确实可做。第一三共的研发主管Ken Takeshita在新闻稿中强调，MK-6070与 DS-7300a（Ifinatamab Deruxtecan，一款B7-H3 ADC）具有潜在协同作用。值得一提的是，DS-7300a便是当初220亿美元交易中的三款ADC之一。在今年的ASCO大会上，第一三共披露了DS-7300a用于小细胞肺癌（SCLC）的三期临床设计方案，拟入组患者468例，并设置ORR和OS双主要终点。SCLC是肺癌中的一种，根据NCCN指南，SCLC大约占所有肺癌的14%。NCCN指南对于小细胞肺癌的特点描述非常精准：长得快，转移早，放化疗敏感，易复发。DS-7300a能有如此快的临床进展，得益于DS-7300a在1/2期临床中的优异表现：对SCLC的ORR为52.4%，mPFS为5.6个月，mOS为12.2个月。至于MK-6070，当前临床进度为是1/2期。根据Harpoon此前公布的临床数据显示，在SCLC患者中，ORR为35%。安全性方面，MK-6070没有出现DLTs，与治疗相关的副作用发生率为94.4%，其中25.4%为3级及以上。理论而言，MK-6070是通过靶向激活T细胞，对DLL3阳性的肿瘤细胞进行杀伤；而DS-7300a则是通过靶向B7H3，利用毒素对肿瘤细胞进行杀伤，两者结合应该能实现实现1+1＞2的效果。同时，DS-7300a对肿瘤细胞的杀伤可以促进肿瘤中T细胞的浸润，MK-6070的在I-DXd杀伤的基础上可以全面激活免疫系统并对肿瘤细胞进行杀伤，而且两者的互补作用在一定程度上可以防止耐药。如果理论成立，第一三共与默沙东的合作还将在意不扩大，Harpoon手中的DLL3资产将逐步释放，甚至重启DLL3 ADC的研发之路，也未尝不可。此前，艾伯维的DLL3 ADC药物Rova-T，因未观察到临床获益，被迫终止开发。该药物在临床早期，也同样展现了不错的疗效数据。即便最终研发不顺利，默沙东依旧可以继续开发自家的IO+ADC联用方案。要知道，尽可能的延长Keytruda的生命周期，才是默沙东的当务之急。2024年5月16日，FDA加速批准了安进DLL3/CD3双抗Tarlatamab上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。DLL3多抗之路的走通，也成为了这笔交易的成交基础。目前，除了Tarlatamab与MK-6070，还有勃林格殷格翰，泽璟制药、齐鲁制药等多家药企布局DLL3多抗。
参考资料：
1.默沙东官网
2.第一三共官网
3.第一三共为什么引进TCE双抗？（抗体密码）
4.其他公开资料
封面图来源：pixabay
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