《战狼2》中一箭封喉的毒素是什么？是否再次提醒我们一个新药研发的机会？

原文始发于微信公众号（药时代）：《战狼2》中一箭封喉的毒素是什么？是否再次提醒我们一个新药研发的机会？

《战狼Ⅱ》是吴京自导自演的动作军事电影，2017年7月28日在中国内地上映 。该片远超人们预期，成为代表国产影片强势崛起的电影大片，票房口碑齐飞，上映10天，《战狼2》连续刷新票房记录，截止8月5日晚22点35分，票房已达27亿，以3.96亿刷新单日票房新纪录。该片讲述了脱下军装的冷锋为寻找女友龙小云的消息来到非洲，被卷入了当地的一场叛乱之中，本来能够安全撤离的他无法忘记军人的职责，又迎接挑战展开救援的故事。电影中精彩的场景比比皆是，然而最令我们难忘的是冷锋使用弓箭射杀叛军的镜头。被射中的叛军士兵立即口吐白沫，倒地而亡。这是什么神秘武器？莫非就是传说中的一箭封喉的“神箭”？它的秘密何在？对我们医药研发工作者又有什么启迪呢？

影片展示了这些弓箭的制作过程。冷锋和援非医生Rachel、非洲小女孩Pasha一起用粗壮的树枝制作弓箭，之后在Pasha的指引下，冷锋把箭头浸在树叶上渗出的白色液体里，这样就制成了见血封喉的毒箭。影片没有说明这是什么植物，毒液叫什么名字，成份是什么。但从事医药研发多年的我们还是立即猜到了一个极大的可能，不是别的，就是大名鼎鼎的Ouabain！

Ouabain

Ouabain一词来自索马里语的waabaayo，意思是“箭毒”，又被称为g-strophanthin，中文名有乌本苷、箭毒苷、G毒毛旋花苷等，是一种植物衍生的有毒物质，传统上被用作东部非洲的箭毒药用于狩猎和战争。 哇巴因是一种强心苷，较低剂量可用于医学上治疗低血压和心律失常。它通过抑制Na / K-ATP酶（也称为钠 – 钾离子泵）起作用。

虽然目前还有生产哇巴因的合成方案，但该化合物通常从植物Strophanthus gratus和Acokanthera schimperi的根茎叶中提取。索马里是这些植物的发源地。历史上索马里部落就使用哇巴因毒箭进行狩猎和战争。

这些箭头能够杀死河马，可能是导致河马心跳骤停。河马是淡水物种中的最大型杂食性哺乳类动物，体型巨大，体长4米，肩高1.5米，体重达3吨，躯体粗圆。连河马都转眼间死于箭毒，更别说一个人了！

看来电影《战狼2》中的情节是可信的。其实，Ouabain背后的故事还有很多，最最关键的是它对新药研发领域的启迪作用一直受到世界的关注。我们认为这部世纪大片在再次提醒我们去关注这一神秘的箭毒，或许这个电影界的重磅炸弹能够为我们带来一个“重磅炸弹”级别的新药。Who knows? 梦想总是要有的，没准儿就实现了呢？机会青睐有准备的人！

我们发现一篇发表于2010年关于Oubain的英文综述文章，短小精悍，觉得不错，尤其是题目，《Ouabain – the insulin of the heart》，即“哇巴因 – 心脏的胰岛素”。我们编译如下，与感兴趣的朋友们分享，供大家参考。热烈欢迎致力于相关领域的专家、老师、朋友们批评指正，分享更多的最新信息！

哇巴因 – 心脏的胰岛素

今天，心脏病的医学疗法是以各种各样的药物为基础的。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂，以及利尿剂和肌力药物可改善临床症状，减缓收缩功能障碍的恶化。尽管有这些治疗进展，心力衰竭仍然与10％的年度死亡率相关。寻求更好的药物和优化现有的心脏病疗法仍然是心脏病学的重大挑战。

心肌代谢调节已成为改善功能障碍性心肌性能的新方法。另一方面，经证实的药物，例如洋地黄苷，继续令人感兴趣。地高辛在世界范围内仍然被广泛使用，是最常用的处方药之一。洋地黄调查组试验表明，地高辛在减少心血管住院方面相当有效。欧洲在考虑一项关于地高辛大规模研究的建议。然而，心律失常和狭窄的治疗窗口限制了其在治疗上的应用。

不但经常被用作研究工具，哇巴因已经成为治疗心脏病的一个利基产品。数十年的实际使用表明哇巴因在预防和治疗急性心脏病发作方面的益处。在左心室不足的情况下建议使用哇巴因进行预防和治疗。口服哇巴因的几个临床研究报告了治疗心血管疾病的超乎寻常的积极结果。

越来越多的证据支持重新评估哇巴因在心脏病治疗方面的潜力。1991年，哇巴因被确定为内源性激素，因此哇巴因及其生理功能和作用机制得到了大范围的重新考察。

哇巴因不同于洋地黄苷

基于其化学结构，哇巴因被认为是典型的洋地黄衍生物。所有洋地黄衍生物与广泛存在的跨膜蛋白Na+，K+-ATPase结合并抑制它们，增加心肌收缩力。然而，在细胞和分子水平上，不同衍生物都有不同的生物学反应。地高辛和哇巴因的作用有明显差异。只有小剂量的哇巴因才能刺激钠泵，地高辛不显示这种效果。此外，地高辛被显示可以诱导神经元细胞中细胞内膜运输的变化，而哇巴因不具有这种能力，甚至拮抗地高辛的作用。最近的一项研究证实了哇巴因对洋地黄苷诱导的心脏毒性具有抑制作用，这是长期以来为人所知的临床经验。低剂量的哇巴因延迟了地高辛引发的豚鼠乳头肌心律失常的发作。此外，哇巴因低剂量（并非高剂量）能延迟地高辛诱发麻醉豚鼠心律失常的恶化。因此，长期以来为人所知的典型的哇巴因作用的剂量依赖性被证实。

哇巴因的临床经验

根据规范的解释，哇巴因和其它洋地黄衍生物应具有相似的治疗效果。然而，临床经验清楚地表明，哇巴因与其它洋地黄衍生物不同。最明显的区别是哇巴因的起效快。这种效应正是英国植物学家柯克在1859年偶然发现哇巴因的基础。他使用被Stiantanthus种子污染的牙刷时发现了哇巴因对心脏的快速作用。口服哇巴因的快速起效被用在名为“Strophanthin-quick-test”的医学实践中：怀疑患有心脏病的患者被给予两片药物，每片3mg，他们咀嚼并将粉末分散在口腔中。如果患有心脏病，在5-10分钟内症状就可以得到缓解。进入20世纪70年代，这个测试被德国医生常规使用。

根据几十年来哇巴因的广泛的临床经验，哇巴因的治疗概况和适合使用哇巴因的疾病概况已经在专著和评论中被总结。主要的益处是预防和治疗急性心脏病。推荐使用哇巴因用于以下情况的预防和治疗：充血性心脏功能不全但无明显肥大、冠状动脉硬化、心源性高血压，哮喘心脏病、运动性心脏功能不全、心绞痛和心律不齐，包括使用洋地黄治疗时发生的心脏功能不全。据称哇巴因已被证明是对洋地黄中毒最可接受的、最有效的解毒剂。

Edens将静脉滴注哇巴因治疗描述为有机诱发心绞痛，包括心脏病发作，之最安全的治疗方法。洋地黄可引起症状恶化，因此是被禁用的。在使用洋地黄期间可能发生心电图异常和心律失常，这些症状可以被哇巴因缓解或完全消除。此外，还有一些临床报告表明，哇巴因可降低心脏病患者的血压。

在二十世纪五十年代，爆发了关于口服哇巴因的生物利用度的一场激烈的科学争论。通过引入优化的肠溶包衣制剂，在猫中可获得高达80％的肠内吸收率。目前，在德国，基于这种制剂的药物由Medapharma公司以商品名Strodival®mr作为处方药销售，治疗左心室不足。2001年发表的一项调查报告说，豚鼠口服哇巴因后的系统生物利用度为43-50％。

哇巴因调节心脏代谢

基于广泛的临床观察，据推测，哇巴因刺激心肌代谢。机理研究已经显示，与洋地黄衍生物相对照，哇巴因确实对心脏代谢具有显着的影响。在狗中，哇巴因可以增加乳酸利用率。然而，洋地黄毒苷抑制心肌的乳酸利用。哇巴因以及毒毛花苷k能降低心脏病患者血液中的乳酸浓度。

哇巴因的代谢作用并不限于对乳酸利用的刺激。在对雄性大鼠进行口服后，哇巴因可增加心肌的乙酰辅酶A /辅酶A的比例。与洋地黄毒素相反，哇巴因可促进心肌中脂肪酸的利用。哇巴因放大乙酰胆碱诱导的代谢刺激，抑制肾上腺素引起的氧消耗的增加。人体心肌无力时，哇巴因的积极血液动力学作用与额外的能量消耗无关。相比之下，在健康男性受试者中，地高辛降低了静息代谢率、呼吸商和脂肪氧化。在豚鼠心脏的梗死模型中，地高辛对心脏代谢没有刺激作用。洋地黄衍生物Lanatoside-C对底物利用率没有影响。

除了对脂肪酸代谢的作用外，哇巴因也可以促进心肌蛋白合成。洋地黄毒苷则抑制心肌蛋白合成。

von Ardenne证实，在大鼠和兔心脏中由结扎引起的心肌梗死中，心肌组织中的pH明显下降。这种酸化会引起细胞死亡的连锁反应。在大鼠心肌梗死模型中，哇巴因的施用使酸性心脏组织的pH值在几分钟内提高了0.5个单位，洋地黄毒苷不会改变pH。另外，哇巴因通过增强红细胞的可塑性来增加血液的流变性，而洋地黄毒苷不影响红细胞的灵活性。

心肌的pH敏感性有很多的记录。pH值下降到6.2以下可导致不可逆转的危险。因此，在心脏手术中，严格的pH控制是必不可少的。在“Strophanthin时代”，德国外科医生通常在手术前施用0.3 mg哇巴因，观察到并发症发生率明显降低。

哇巴因的代谢作用得到体内研究的支持。哇巴因显着增加了大鼠的耐力性能。通过哇巴因的治疗可以减轻心脏肥大。口服哇巴因可改善豚鼠以及人类健康志愿者的身体耐力。然而，地高辛并不能改善患有冠状动脉疾病的患者的表现。在k-strophanthidin和地高辛的双盲交叉研究中，只有k-stanthanthidin才能改善冠心病患者的表现。

另外的证据证实了哇巴因和洋地黄糖苷之间的机制差异。哇巴因和洋地黄衍生物在不同的细胞空间中发挥其作用。洋地黄衍生物渗透到细胞内部以发挥其作用，而哇巴因则在细胞外空间发挥其作用。 i.v.给药的哇巴因和洋地黄衍生物的动力学行为同样表明它们的治疗效果是基于不同的受体。i.v.给药哇巴因的效果在注射后立即开始，5分钟后达到最大值，持续5-7小时，然后迅速下降。而i.v. 施用地高辛，注射后5-30分钟缓慢起效，1-4小时后达到最大效果。

结论

哇巴因的研究已经受到哇巴因是洋地黄糖苷类一个成员这一成见的影响。最近的研究说明了哇巴因的独特性，证实了数十年里使用哇巴因积累的临床经验。

哇巴因调节心脏的新陈代谢，刺激心肌的底物利用，去除在心脏病期间累积的乳酸，并减少血液中脂肪酸的含量。正如阿森布伦纳所总结的，哇巴因是心脏的胰岛素。哇巴因的独特性应该在未来的研究和临床实践中得到认可。针对哇巴因开展与现行标准相符的临床研究是非常有必要的。

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