百济神州展现教科书式出海，但PD-1出海之后「过得好不好」，还得看国内……

正文共：3438字

预计阅读时间：9分钟

作者 | 辰公子

封面图来源 | pixabay

9月19日，百济神州同时报出了2个重磅新闻：

欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®；英文商品名：TEVIMBRA®）作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。国产PD-1出海，终于实现了“零的突破”！

FDA也已经受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者。国产PD-1闯关FDA，也有望迎来喜讯。

对百济神州而言，这是继泽布替尼之后第二个获得欧美发达国家监管机构认可，成功出海的抗肿瘤药。至此，百济的两大基石药物全部走向国际市场，商业化前景上升到了新高度，百济也迈向了国际化的新征程。

对行业而言，PD-1出海的话题热议了近两年，带动了整个创新药的出海浪潮，围绕出海相关的话题在过去一两年的时间里也在行业内得到了广泛讨论，替雷利珠单抗的成功出海为业内树立起了非常好的标杆，百济神州做出了教科书级别的准备工作，算是为国产新药出海事业画上了一颗饱满的逗号。

值得注意的是，相较于泽布替尼，替雷利珠单抗及其代表的PD-1赛道所牵扯到的各方中国新药产业力量要更大、更多。因此，在后续替雷利珠单抗的海外征程上，也更需要国内各界的支持，让百济神州的成功不再是个案，而是成为真正的中国创新药出海集团的先锋。

“第一”绝非偶然

国产创新药出海已成为趋势，这是医药产业发展的必经之路。依靠定价优势分享国内市场的时代终会过去，产品本身的价值必须得到国际标准的认可，而获得国际认可后，在国内的竞争力也会增加，最终形成闭环。

近年来，中国创新药产业的目光焦点已经从“国内市场更具竞争力的产品”转向了“能出海的顶级国产创新药”上，关注度在2022年达到顶峰，几次出海尝试给中国创新药企带来了巨大的经验和价值。

我们得到的最重要的启示就是：出海没有捷径。

总结国产创新药出海失利的案例，可以得出以下几点结论：

受试者的人口学特征，必须广泛适用于各治疗地区。这里的人群并不仅仅指人种，还包括了受试者的年龄、性别等特征。非常典型的是去年出海失利的几款重磅产品，其关键注册研究都是仅在中国完成，给后来的出海者敲响了警钟。

对照组的选择，必须选择申报地区的标准治疗方案。2022年那场经典的ODAC会议上，有相当长的时间就是在讨论ORIENT-11研究为什么没有以标准疗法——K药（Keytruda）作为对照组。现在我们看到诸多国产免疫疗法和K药开展头对头III期临床试验，与那次会议肯定脱不开关系。

特殊的临床需求。临床需求的紧迫性影响了FDA在审批药品材料时的灵活性，越是急需的适应症，越容易得到“谅解”。替雷利珠单抗此次获批的食管鳞癌适应症，在欧洲就属于被忽视的疾病种类，欧美国家既往习惯将腺癌和鳞癌放在一起进行研究，而RATIONALE 302则是完全针对食管鳞癌。

替雷利珠单抗不是第一个扣响海外大门的PD-1，但却是第一个登陆欧美市场的PD-1，其成功绝非偶然，而是汲取积累内外部经验，以绝对周密、细致的临床试验，才得以冲关成功。

在出海上，这绝对是一个经典的成功案例。

出海，也绝不是一家企业的事情，而是整个行业一起迈进。

成就经典：前瞻性的全球布局

百济的成功，可以追溯到其在产品开发之初就定下的全球化目标，这也直观体现在了此次替雷利珠单抗在欧盟获批基于的全球III期临床研究——RATIONALE 302研究上。

回顾之前向海外递交上市申请的PD-1产品，基于的多是中国人群的研究结果+桥接试验，而国外PD-1产品进行的全球大型III期临床试验的入组人群则是以欧美人群为主，在中国人群的证据等级上稍有欠缺。

RATIONALE 302研究的入组的513名受试者分别来自亚洲、欧洲和北美洲11个国家和地区共132个研究中心，且入组患者比例较为平均，人群分布与全球食管癌流行病学特征分布高度一致，是真正意义上的全球多中心临床研究。

对照组方面，更是根据不同地区指南进行了调整，化疗方案囊括了国际临床实践的三种化疗药物，在紫杉醇用量上采用了135-175mg/ m2（3周一次）、80-100/ m2（每周一次）以及日本地区独特的100mg/m2（每周一次，每6周休一周）等多种用法，更好地兼顾了不同国家和地区食管鳞癌化疗治疗的实践差异，可以说是细致到家了。

这使得研究结果在不同临床实践模式下均有适用性，成为适用于不同国家的高级别循证医学证据，可代表全球不同地区的临床需求，为替雷利珠单抗获得国际药监部门认可打下了高质量循证基石。

无论从研究设计还是试验结果上来讲，百济神州都做到了国际水平之上，打造出了一款满足迫切临床需求的高水准产品。

目前，替雷利珠单抗已经在超过30个国家和地区开展了21项注册临床试验，入组超过12,000例患者，美国、欧洲、英国、澳大利亚等均已受理了替雷利珠单抗不同适应症的上市申请。

食管鳞癌只是开始。

出海的定价挑战

在替雷利珠单抗成功出海后，日后我们的关注点除了国产新药能不能“走出去”，还多了一个“走得好不好”。

欧洲市场是全球仅次于美国的肿瘤药物市场，整体潜力巨大，根据知名机构Evaluate Pharma的预测，到2025年，PD-(L)1抗体的欧洲总销售额将达到157亿美元，是国内市场的6-7倍，接近美国市场规模。

另外，EMA和FDA在整个国际药品监管体系里起到了风向标的作用，此次获得EMA的认可，不仅仅意味着打通了欧盟市场，更意味着通往全球其他市场的难度将大大降低。与欧洲人种差异较小的大洋洲国家，与英、法有着“隔代亲”且语系相同的非洲国家，都十分认可EMA的监管，这些地区占据了全球30%以上的人口。

而与巨大市场空间相对的，是同样巨大的定价挑战。

美国版医保谈判是近期受到行业热议的话题，长期饱受高价药困扰的美国政府终于决定出面干预药价，当然，受限于体制，美国的药价市场依然会在未来很长一段时间里处于全球高位，这也是出海的源动力之一——以海外市场反哺国内研发，做出更好的新药惠及国内患者。

但这条路现在是不够充分的。

药品的全球定价会受到“母国”药价影响。国产创新药为了惠及广大患者跑步进医保，使这个全球定价体系的“锚”处在了绝对低位，这方面，百济神州应当深有体会。

国际上通常是以药品的价值定价，即这款药物给患者及社会带来的治疗价值，如果中国产品本身与国际标准疗法站在同一水平线上甚至更优，理应在药价上有所体现。

因此，泽布替尼作为BTK抑制剂的Best in class产品，在美国市场上可以和同类产品维持趋同的价格。但其国内定价却远低于第一代BTK抑制剂，且中国市场的低价给泽布替尼在全球其他市场的定价带来了挑战。

如何在中国患者利益与药企全球定价之间寻求平衡呢？

美国的做法是采用折扣或者回扣等方式提供药品价格优惠，同时避免公开药品的实际定价，患者实际上的治疗费用并不等同于药品的真实价格。这种药价的不透明某种程度上推动了美国药品价格的连年上涨，但同时也为美国药的全球定价提供了保护。

这样的操作或许值得部分借鉴，因为中国不存在PBM这样的中间商通过不透明的药价获利。在保障患者支付可控的前提下，如果中国社会各界能够携手，共同建立多方共付的新模式，将中国医保支付价格保密，与全球各国相关政策趋同，国产创新药的全球定价或将更加合理。

这不是替雷利珠单抗一款产品的事，而是其背后所有要出海的国产PD-1，国产创新药甚至国产医疗产品将要面临的挑战。

结语