身份越来越多,GLP-1还有多少「技能」傍身?

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

 

前言

从糖尿病到减重适应症的扩展,从治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的探索,到现在证据确凿的心血管获益,GLP-1的前缀越来越多。

就在2023年10月10日,诺和诺德宣布,将提前终止每周注射一次司美格鲁肽对合并慢性肾病的二型糖尿病患者的临床试验。终止该项试验的决定是基于独立数据监测委员会 (DMC) 的建议,DMC认为该项试验的中期分析结果符合因疗效太好而提前终止试验的标准。

近几年,在医药行业,GLP-1类药物无疑是备受追捧的“明星”,而引燃激情的,正是减重适应症的崛起。由于饮食习惯、地域和发展程度等因素的影响,欧美地区的肥胖比重远远高于亚太地区,也因此,早些年,中国很少有人关注肥胖对人体健康的损害。

事实上,肥胖对健康的危害不可小觑。肥胖患者更容易患高血压、糖尿病、血脂紊乱、脑血管病变等代谢疾病;此外,肥胖还可能引起骨关节疾病甚至是癌症……

如今受到审美变化以及大众对健康关注度增加的影响,国内对肥胖药物的关注度也在逐渐增高。

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减重药物的来时路
最早期的一批减重药物,大多都已经因为安全性问题撤市了。
1887年,安非他明被获FDA批准上市用于治疗单纯性肥胖。但是此后发现该药具有成瘾性,可以导致药物依赖甚至死亡,所以已经在1937年全球撤市。
后来甲状腺激素以其导致甲亢的副作用被用于治疗肥胖,但是成也萧何,败也萧何,也因为甲亢的毒副作用,甲状腺激素被撤市。
此后诸多减重药物陆续上市,然后因为各种严重不良反应又陆续撤市。那时,减重药的安全性问题始终无法得以解决。
再往后,也有许多减重药物上市,但是始终没有激起更大的水花。这种不温不火的状态一直持续,直到GLP-1经过多年研发,给出了一个十分优异的成绩,才引爆了整个减重市场。
GLP-1最开始是一个用于治疗糖尿病的靶点。但是在后续对GLP-1的研究中,人们发现GLP-1的一个副作用——抑制食欲、延缓消化,而这个副作用恰恰可以用来减重。
于是诺和诺德率先出击,为旗下重磅GLP-1类药物利拉鲁肽做出了新的开发布局,首款可用于治疗肥胖症的GLP-1类药物就这样横空出世。

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GLP-1的进化之路
2014年利拉鲁肽获批减重适应症后,诺和诺德在其2019年上市的一款GLP-1糖尿病注射剂Ozempic(周制剂)的基础上,开发了高剂量版本,并将其改名为Wegovy,用于治疗肥胖。
2021年6月,Wegovy获得FDA批准上市,用于治疗成人慢性肥胖症,2022年12月,Wegovy新增了针对12-18岁青少年肥胖症的适应症。
2020年2月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项全球临床IIIa期试验STEP1的研究结果显示,每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4mg相比安慰剂对肥胖患者的减重效果显著,司美格鲁肽可以使受试者平均体重下降高达16.9%,有超过三分之一的受试者体重下降超过20%,而安慰剂组的受试者体重仅下降了2.4%。
此外,近几年各项GLP-1的研究项目的结果陆续被公布,研究者们发现GLP-1受体激动剂表现出了对心脏、脑血管、肾脏的获益。
一项主要评估司美格鲁肽治疗二型糖尿病的主要心血管不良反应事件(MACE)的SUSTAIN 6研究的结果显示,在标准药物治疗基础上,相较于安慰剂,司美格鲁肽降低MACE发生风险高达26%,并且这种效应是长期有效的。

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各有千秋的GLP-1
作为首个做出心血管获益的GLP-1类药物,司美格鲁肽以一己之力拔高了整个GLP-1领域的上限。在其之后的GLP-1类药物如果不做出匹配的获益,未来即便上市,也很难在减重市场中有一席之地。
勃林格殷格翰(BI)敏锐的注意到了这个趋势。
2023年10月5日,勃林格殷格翰和Zealand Pharma宣布他们合作研发的GCG/GLP-1受体双重激动剂Survodutide将开启三项三期研究,旨在调查Survodutide对肥胖和超重、患有或不患有糖尿病、心血管疾病和慢性肾病患者的作用。
Survodutide的三期临床试验包含三项研究:SYNCHRONIZE-1和SYNCHRONIZE-2分别针对患有和不患有二型糖尿病的的超重(BMI≥27kg/m2)或肥胖(BMI≥30kg/m2)患者。第三项研究SYNCHRONIZE-CVOT是一项针对患有心血管疾病、慢性肾病或有心血管疾病危险因素的肥胖和超重人群进行的survodutide的全球长期心血管安全性研究。
BI是第一个察觉行业风向变化的药企,他调整了Survodutide的三期临床试验策略,开始针对心血管疾病,紧跟着诺和诺德,在GLP-1的心血管获益方面做出了布局。
此后的GLP-1可能也会陆续跟上,将心血管获益作为一个重要指标甚至主要终点来研发GLP-1类药物。当然,就现在“跑”的比较快的几款GLP-1类药物来说,只在减重效果这一项上“大力出奇迹”也能足够吸引眼球。
GLP-1类药物中的另一个“明星”是礼来的替尔泊肽。替尔泊肽是目前唯一一款已获批上市的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)/GLP-1双重受体激动剂。
替尔泊肽的一项三期临床研究(SURMOUNT-1)的结果显示,替尔泊肽在减重效果方面一骑绝尘,15mg剂量组的平均体重下降为22.5%,显著高于安慰剂组的3.3%。
目前,替尔泊肽已经在其第三期临床试验中获得成功,最快有望在今年年底以减重适应症获批上市。
国内的GLP-1类药物研发进度也没有落后,信达生物从礼来引进的IBI362已经进入了三期临床试验,并计划开展治疗NASH的临床试验。IBI362为期24周的二期临床试验(ClinicalTrials.gov, NCT04904913)的研究结果显示,IBI362在中国受试者中的减重疗效显著优于安慰剂组,9mg剂量组有21.7%的受试者体重下降达到20%,安慰剂组受试者体重下降幅度至多不超过5%(基线平均体重96.6KG,平均BMI34.4Kg/m2)。
IBI362同样具有改善肥胖或超重人群的整体代谢情况(包括脂肪肝疾病和脂代谢)的功能。
中国减重市场空间巨大,据中信证券预计,中国GLP-1类减重药物的市场规模在2030年将达到383亿美元。而信达的这款产品是目前热门GLP-1产品中,对中国人群减重效果最好的,期待3期临床试验在更长的用药时间里进一步验证。

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小结
目前GLP-1领域非常火热,不过该领域还是一片蓝海。2022年,GLP-1市场规模超过200亿美元,在糖尿病领域的市场份额仅次于胰岛素,并且还在持续扩大。但是司美格鲁肽受限于产能,产量远远小于其市场需求。
这个局面意味着,在产品没有显著差异的情况下,谁能先进入这个市场,谁就已经占据了优势。这种竞速决定市场占比的简单模式甚至可以持续到GLP-1领域成为红海。
肥胖症是目前社会的一个重大健康问题。如今GLP-1日渐成熟,将为减轻肥胖这一社会负担起到重要作用。

参考资料:

1.https://mp.weixin.qq.com/s/AK8C79TtdQO_9E08EJoVQg

2.https://mp.weixin.qq.com/s/Q6sTuhX2ExqaroB4_2WHHQ

3.中华糖尿病杂志, 2022, 14(Z1) : 1-8

4.https://mp.weixin.qq.com/s/bJfK-d4i1VRbkxyUiF01iQ

5.勃林格殷格翰官网

6.https://mp.weixin.qq.com/s/QeMK3XRotyW2i76BdqUyDQ

7.https://mp.weixin.qq.com/s/IgVWaUs8ZsbaGOPQxKrb1w

8.信达生物官网

9.其他公开资料

封面图来源:123rf
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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