天津医科大学总医院神经外科杨学军教授发现我国原研新药ACT001能逆转脑胶质母细胞瘤中免疫检查点分子PD-L1的表达抑制肿瘤生长

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天津医科大学总医院神经外科杨学军教授发现我国原研新药ACT001能逆转脑胶质母细胞瘤中免疫检查点分子PD-L1的表达抑制肿瘤生长

胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)患者即使采用手术联合放化疗的积极治疗,中位生存期也仅提高到14.6个月左右。GBM本身就具有相当的免疫抑制特点,而现行放化疗在有限地提高患者生存时间的同时还促进了GBM的免疫抑制。因难以通过血脑屏障等局限性,PD-1单抗等在其他肿瘤中能够显著逆转肿瘤免疫抑制的药物,均折戟于GBM的III期临床试验。因此,逆转脑GBM免疫抑制的药物亟待开发。
 
近日,中国天津医科大学总医院神经外科杨学军教授团队联合美国约翰霍普金斯大学医学院神经外科Michael Lim教授团队及南开大学ACT001原研团队成员等在生物医学1区杂志《Theranostics》(2018 IF: 8.063)上发表论文,报道了我国原研新药ACT001通过靶向抑制转录因子STAT3的磷酸化而抑制免疫检查点分子PD-L1的转录表达,能够抑制小鼠模型中GBM的生长并延长荷瘤鼠的生存期,有望向临床转化。
 
天津医科大学总医院神经外科杨学军教授发现我国原研新药ACT001能逆转脑胶质母细胞瘤中免疫检查点分子PD-L1的表达抑制肿瘤生长
 
ACT001是中国南开大学药学院陈悦教授团队研发抗肿瘤新药,是对古老的抗炎药物小白菊内酯(Parthenolide,PTL)经过化学结构改进得来。它保留了PTL的药物活性基团,但又克服了PTL不稳定、水溶性差的缺点。ACT001在临床试验中展示出潜力,部分临床试验结果公布于2018年的ASCO会议。近年来,ACT001先后获得美国与欧盟治疗GBM的孤儿药资格。目前,ACT001针对复发GBM的II期临床试验,先后获得美国FDA与中国药监局的许可。其中,即将在中国开展的II期临床试验由天津医科大学总医院神经外科的杨学军教授担任总负责人。此外,澳洲开展了针对儿童实体瘤的I期临床试验,中国批准了其治疗儿童脑瘤的I期临床试验。
 
在此项研究中,研究人员发现STAT3分子在GBM治疗抵抗和免疫抑制中扮演重要角色。ACT001能够抑制GBM细胞STAT3磷酸化和PD-L1的表达。深入研究后发现磷酸化的STAT3能够结合到PD-L1的启动子上从而促进PD-L1的转录;ACT001恰好能够靶向结合STAT3并抑制其磷酸化。免疫健全的小鼠原位脑GBM模型进一步证实,口服400mg/kg/d的ACT001可显著抑制脑GBM中p-STAT3和PD-L1的表达,并显著延长荷瘤鼠的生存期。
 
天津医科大学总医院神经外科杨学军教授发现我国原研新药ACT001能逆转脑胶质母细胞瘤中免疫检查点分子PD-L1的表达抑制肿瘤生长
 
该研究在体内外实验中证明了ACT001能够靶向抑制p-STAT3和PD-L1的表达从而逆转脑GBM的免疫抑制状态。鉴于脑GBM是具有显著异质性的疾病,这一结果提示p-STAT3高表达患者可能从ACT001治疗中获益。另外,ACT001与现行的GBM放化疗联合应用可能可以抵消放化疗产生的免疫抑制,从而产生协同作用。
 
天津医科大学总医院神经外科杨学军教授为文章的通讯作者,课题组成员童鹿青博士(联合培养)和李佳博博士为文章的并列第一作者。
 

参考文献:

Tong L, Li J, Li Q, Wang X, Medikonda R, Zhao T, Li T, Ma H, Yi L, 
Liu P, Xie Y, Choi J, Yu S, Lin Y, Dong J, Huang Q, Jin X, Lim M, Yang X. ACT001 reduces the expression of PD-L1 by inhibiting the phosphorylation of STAT3 in glioblastoma. Theranostics 2020; 10(13):5943-5956. doi:10.7150/thno.41498.
原文链接:https://www.thno.org/v10p5943.htm

 

版权声明:本文转自“Theranostics”。版权归拥有者。衷心感谢!

 

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发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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