单项试验的药物获批规则有变？FDA新草案，你想看的全在这了……

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前言

美国FDA于2023年9月18日发布了一项新草案，名为“通过充分且受控的临床研究和确证性证据证明有效性的行业指南“（Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness With One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence Guidance for Industry），更好地描述了如何利用一项充分且对照良好的临床研究和确证性证据，来满足该机构的实质性证据要求。

同时，FDA强调了申办者应及早与其进行沟通，避免出现如前些天Taysha基因治疗公司这种”内敛“的行事方式，在单臂试验做完后才与FDA详尽沟通，结果FDA认为该单臂试验不足以证明试验药物的有效性和安全性，驳回上市申请后要求补充试验。最终，该公司因资金问题宣布不再开发该药的同款适应症。

因此，为了不辜负FDA这份贴心，跟着小编，快来一睹为快新草案的主要内容吧！

新草案的意义

本次指南草案是对1998年”提供人类药物和生物制品的临床有效性证据“指南和2019年”人类药物和生物制品的实质有效性证据“指南草案的进一步补充。

图片来源：FDA官网

尽管美国FDA仍强调了”证明有效性的标准保持不变“，不过，FDA也同样表示，随着科学技术的更新迭代和药物研发方式的不断创新，各大药企递交的药物研发项目类型已然发生了变化，现在，有必要提出和完善一个更好的适应当下药物研发的指导意见。

因此，FDA明确以往部分模糊的审查规则，同时也顺应科技的发展，添加了部分可作为确证性证据的新选项。这样一来，不仅可减少药企不必要的药物研发投入，同样也加速了部分药物的获批速度，为患者争取到更多时间。

新草案的内容

需要说明的是，由于该草案为2019年草案的补充讨论，因此本文件中讨论的所有情况均基于单项临床研究和确证性证据，而非两项或多项，同时也略去了”如何设计一个充分和良好控制的临床试验、确定主要终点等”讨论（2019年草案的主要讨论内容），在着重强调了临床试验和确证性证据均具有重要意义后，重点对后者进行了补充讨论。

首先，该草案声明，在审查过程中，药物的有效性是硬标准，但同样的，权衡一款药物的安全性是否有保障也是重要的确证性证据。因此，申请者须上报关于药品的所有有效性数据与安全性评估，不得进行数据筛选（老生常谈）。在此基础上，该草案列出了一系列可能充当确证性证据的种类。

临床方面，FDA认为一些相关适应症的临床证据，例如同一疾病的不同阶段或不同但密切相关的疾病均可作为其确证性证据向FDA递交。另一方面，由于在某些进行性疾病的研究中，对照组的病情会根据时间进行性恶化，此时，自然史数据可作为确认对照组的恶化是否与预期结果相符的确证性证据（包括但不限于此例）。此外，部分实验性药物若被证实相较于急危重症患者来说，获益大于风险，则可扩大适用范围，并且在范围足够大、质量足够高时可作为确证证据使用。

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图片来源：FDA官网

动物实验作为药物研发过程中的重要一环，FDA此次也详细讨论了其可作为确证性证据的满足条件。首先，该动物模型需与人类病理学特征及表现高度相似；其次，需阐明药物的具体作用机制；最后，需证明该动物模型与人体相关疾病存在相似的药理学和药效学特征。

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图片来源：FDA官网

除了活体试验外，机理和药效学也可作为确证性证据出现在FDA的数据库。需要强调的是，当不清楚药物对疾病的主要作用通路，或疾病存在多个致病通路而药物仅影响单一因果通路时，该方案不适用。不过，在某些情况下，FDA接受一项充分且对照良好的临床研究作为证明有效性的基础，存在其他治疗药物，且与该药物毒理学类别一致，则可做为确证性证据，即A=C，B=C则A=B。

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图片来源：FDA官网

最后，FDA强调了真实世界数据也可作为确证性数据，并且将其分为从真实世界各种来源中获得的数据（RWD）和对真实世界数据进行分析（RWE）两类。

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图片来源：FDA官网

通过FDA此次草案的发布，不难看出医药研发行业似乎即将迎来新一轮的变革，那么，究竟谁会是第一批吃到变革红利的有缘人呢？

风口

作为一项“如何利用一项充分且对照良好的临床研究和确证证据来满足该机构的实质性证据”的补充草案，首先受益的是那些仅靠一项试验便可证明药物的疗效性和安全性研究。在这之中，罕见病因其患者基数小、相关适应症药物研发困难等原因，通常采用单臂试验对药物进行临床验证。该草案的发布将进一步明确并为单臂试验提供更多思路和保障，减少被“拒批”的情况发生。

另一方面，随着对基因序列相关研究的完善和CRISPR等基因编辑技术的进一步成熟，通过在动物基因中敲除或插入新序列对其改造，实现更符合人类病理学特征的动物模型已然大量投入药物研发领域。因此，基于FDA此次对动物模型可作为确证性证据的讨论，未来各大药企或将加大对临床前动物研究的投入，这样一来不仅可加速药物的研发进度，同时也大大降低了新药研发所需资金和带来的风险。

另外，随着病理学检测手段的进步，部分疾病的发病通路和药物作用机制已经相对明确，FDA此次对机理和药效学可作为确证性证据的批准，将深刻影响那些致病因素单一、因果通路明确的相关疾病药物研发。

最后，随着医疗监管逐渐趋向严格，医疗信息收集方式不断完善，医疗领域每年都会产生巨量的高质量医疗数据，而AI时代的到来为我们提供了快速准确的真实世界临床数据筛选方式，并且，基于如基本信息、生化检验结果、影像数据、病理信息及各种组学信息等高质量数据，通过大数据分析甚至可得到相较于传统临床试验更为客观的分析结果。未来，基于真实世界大数据筛选和分析的相关确证性证据必将会更多的出现在FDA的审批材料中。

确实，在药物研发制度不断完善的今天，熟悉政策、顺应政策并灵活使用政策，做到事半功倍是每家药企的必修课，走老路不如走捷路，期待各位药友们早日乘风破浪，登陆海的那边！

参考资料：

1. Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness With One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence Guidance for Industry

2. FDA官网

3. Taysha官网

4. 其他公开资料

封面图来源：网络

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