FDA亲自帮忙修改临床终点，结果还是没打过安慰剂…

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作者 | 蔡一碟

文章来源 | 药时代公众号

封面图来源 | 网络

前言

一款药物做完3期临床试验后，提交上市申请（NDA），FDA连审评都不愿意，直接拒绝……

2023年7月27日，Biohaven发文称，FDA拒绝接受troriluzole的NDA申请。

拒绝理由是Biohaven提交的关键3期临床试验未达到主要终点，所以不予开展实质性审查。同时，FDA还表示，该公司可能会在30天内要求召开A类会议。

翻译一下就是，FDA：你临床试验失败了还提交什么申请？不服气就预约开会当面谈，别说我没给你机会。

troriluzole为riluzole（利鲁唑）的三肽前体，属于谷氨酸盐调节剂。

此前，troriluzole获得了FDA的快速通道与孤儿药认证，欧盟的孤儿药认证。

该药可以通过血浆中的氨肽酶转化为利鲁唑，从而降低突触中的谷氨酸水平，达到神经保护的作用。

FDA亲自帮忙修改临床终点，结果还是没打过安慰剂...

利鲁唑是一款神经保护剂，1995年被FDA批准用于ALS（渐冻症）的治疗。由于该药口服吸收差（生物利用度仅60%）、需要空腹服用、大剂量会导致肝损等不良特性，限制它在临床的广泛运用。

troriluzole作为利鲁唑的加强版，有着更好的生物利用度与更低的肝脏负担，且不受食物影响，依从性更高。

补充说明：SCA（脊髓小脑性共济失调）可能与谷氨酸毒性有关，因为一些SCA患者表现出了突触间隙中谷氨酸水平升高、谷氨酸转运体功能下降、谷氨酸受体敏感性增加等现象。

事实上，谷氨酸作为一种兴奋性神经递质，过量会导致神经元损伤或死亡。谷氨酸功能障碍涉及诸多疾病，包括肌萎缩侧索硬化（ALS）、 SCA、阿尔茨海默病（AD）、抑郁症、强迫症（OCD）、慢性疼痛和各种癌症。

自己“挖坑”自己跳

在Biohaven提交的材料中，主要包括三个方面的数据。

一项针对SCA3（脊髓小脑性共济失调3型）患者的关键性3期临床试验（BHV4157-206）的结果；
一个复合量表（SCACOMS）的开发和分析，该量表是基于f-SARA和其他相关量表组合而成，用于评估troriluzole对SCA患者功能状态和生活质量的影响；
两项长期开放标签（OLE）延伸研究（BHV4157-206和BHV4157-201）的数据。

根据此次FDA拒绝的理由，重点看一下BHV4157-206的临床数据。

BHV4157-206是一项为期48周的双盲安慰剂对照试验，共有213名SCA患者参与，其中41%为SCA3亚型。

该试验使用了一个新的总分为16分的评分量表（f-SARA），作为评估药物效果的主要终点。

重点提一下这个量表，这是Biohaven为了开展此项试验与FDA合作开发的，旨在减少评分的主观性，同时关注疾病的功能方面变化，使其更具有临床意义。（想法是好的，Biohaven与FDA共同设计了临床主要终点，只要该表过了，FDA能不批？）

其实最开始，Biohaven的主要终点用的是别的表。

早在2016年，Biohaven就开始了troriluzole在SCA领域的研发，当时开展了一项为期48周的2/3期临床试验（BHV4157-201），n=141。

这项试验的主要终点是使用一个总分为8分的评分量表（SARA），作为评估药物效果的主要指标。

结果没打过安慰剂。

后经Biohaven回溯发现，在BHV4157-201试验中，有一些评分员对SARA量表的评分存在不一致性和偏差，导致结果受到影响。

然后f-SARA，应运而生。（也亲自为自己埋下祸端）

这什么神逻辑？8分的表都玩不明白，换个16分的的表就能玩明白？（与SARA不同的是，f-SARA对每个任务都有更详细和更严格的评分标准，而且每个任务都有两个子项目，分别针对左右两侧。）

其实也能理解，Biohaven这是对自家产品的足够自信，觉得是模糊的标准，耽误了自家产品的发挥。

换上f-SARA之后，Biohaven整装待发。

2022年5月，BHV4157-206试验结果公布，troriluzole再次输给安慰剂。

实验结果表明，troriluzole组和安慰剂组的f-SARA平均基线评分均为4.9，两组在48周终点的变化最小，f-SARA评分分别为5.1和5.2（p = 0.76）。

怎么办？找找基因型——有没有可能是SCA的不同疾病基因型所导致的？

然后研究人员发现，与安慰剂相比，接受troriluzole治疗的SCA3型受试者f-SARA评分表现出了更大的治疗益处（least squares [LS] mean change difference -0.55, P值 = 0.053, 95% CI: -1.12, 0.01）。

此外，在基线检查时能够在没有辅助的情况下行走的患者（f-SARA步态项目得分=1）中，SCA3型受试者表现出了更大的治疗益处（LS mean change difference -0.71, P值 = 0.031, 95% CI: -1.36, -0.07）。

抓住稻草的Biohaven，再次出发，这次将研究重心聚焦在SCA3型上。

为此，Biohaven自己开发了一个新的复合量表，称为SCACOMS；再对SCA3亚组进行后期分析；最后利用匹配调整间接比较（MAIC）方法，将两项长期开放标签延长期研究中接受troriluzole治疗的患者与外部对照组进行比较分析。

2023年5月，认为准备充分的Biohaven提交了NDA，troriluzole用于治疗SCA3型患者的适应症。

7月27日，如上被拒。

FDA：高标准严格要求自己是好事，当初作业是咱们一起定的，你现在不会做了，还想和我掰持掰持，没门。（我工作要是白做了，你也得白做）

结语

troriluzole是SCA赛道上跑得最快的，如今离上市就差临门一脚，Biohaven真的很想试一试。

FDA亲自帮忙修改临床终点，结果还是没打过安慰剂...

图片来源：美国共济失调基金会

毕竟，这是从0到1的突破，还是CNS罕见病，很有希望，大有希望。

根据《美国医学会杂志》（ JAMA）上的一项研究表明，2018-2021年期间，FDA批准的新药中，约有10%的新药在关键临床数据中错过了主要疗效终点。

其中包括有Naxitamab（神经母细胞瘤），Tazemetostat（上皮样肉瘤），Migalastat（法布里病）等等。

在aducanumab的审批上，FDA对“巨大的未被满足的临床需求”表现出了足够的监管弹性。

Biohaven：患者团体，社会舆论一上，troriluzole又有何不可？

美国共济失调基金会则表示：我们虽然很失望，但尊重FDA的决定，期待A轮会议后会出现好的结果。

值得一提的是，Biohaven去年刚被辉瑞斥116亿美元巨资并购，手上还有已上市的偏头痛药Nurtec ODT/Vydura（2023上半年卖了4.14亿美元），且该药的鼻喷雾剂刚获欧盟批准上市。

同时，troriluzole另一项在强迫症的临床试验也进入3期阶段，如果进展顺利，也会影响对SCA适应症的批准，反之依然。

FDA亲自帮忙修改临床终点，结果还是没打过安慰剂...

参考资料：

1.Biohaven官网

2.FDA官网

3.https://classic.clinicaltrials.gov

4.科研进展 | Biohaven公布Troriluzole治疗脊髓小脑性共济失调（SCA）的III期临床试验的最新进展（企鹅之家脊髓小脑关爱中心）

5.Johnston JL, Ross JS, Ramachandran R. US Food and Drug Administration Approval of Drugs Not Meeting Pivotal Trial Primary End Points, 2018-2021. JAMA Intern Med. Published online February 13, 2023. doi:10.1001/jamainternmed.2022.6444

6.其他公开资料

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