1名患者死亡!吉利德超40亿美元引进的BCMA CAR-T被FDA叫停…

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

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预计阅读时间:8分钟

作者 | 辰公子

文章来源 | 药时代公众号

封面图来源 | pixabay

2022年12月9日,吉利德旗下Kite公司与Arcellx达成协议,以2.25亿美元首付款、最高39亿美元里程碑,总交易金额41.25亿美元的代价,获得了与其共同开发BCMA CAR-T产品CART-ddBCMA的资格。

对于一款仍在进行2期临床试验的产品,这样的价格不算低,吉利德愿意接受这份合同,是因为该产品的早期数据非常“炸裂”,有望成为西达基奥仑赛最强竞争对手。

可令人意想不到的是,关键2期临床研究iMMagine-1被FDA叫停,因为一名患者突遭死亡。

Arcellx表示正在与FDA积极合作修改协议,在此期间,FDA同意Arcellx继续为经历过淋巴细胞清除的患者给药。

据Arcellx披露,患者死亡的原因可能是桥接治疗的缺陷。但抛开治疗方案的选择,更深层次的原因可能是过于高难度的临床试验设计。吉利德/Arcellx或许想要通过入组更多更难治的患者,获得质量更高的临床数据,以期更快获批,不过现在却适得其反。

因为无论如何,这款产品的上市时间都要推后了……

1名患者死亡!吉利德超40亿美元引进的BCMA CAR-T被FDA叫停...

100%ORR的BCMA CAR-T

BCMA是治疗多发性骨髓瘤的靶点,是多发性骨髓瘤细胞系上最具选择性表达的受体,因此BCMA CAR-T针对的适应症基本都集中在多发性骨髓瘤(MM)上。

多发性骨髓瘤是个很麻烦的病,大部分肿瘤好歹还有治愈的可能和路径,而多发性骨髓瘤则在定义上就是不可治愈的恶性血液瘤,复发率和多线复发率高,容易产生耐药,每次复发都比之前更难治

所以每一种治疗多发性骨髓瘤的新药都有重要意义,CAR-T尤甚,因为这种疗法直接就是奔着最末线治疗去的,且有着惊人的疗效。

截止目前,全球范围内上市的BCMA CAR-T依然只有两款:传奇/强生的西达基奥仑赛和BMS/蓝鸟的Abecma。

西达基奥仑赛比Abecma上市晚,但各项数据上也都更强,是中国创新药出海的典范,销售额增长迅速。

而Arcellx的CART-ddBCMA在早期临床上丝毫不逊色西达基奥仑赛,甚至还以100%的ORR率略胜一筹。

Arcellx非常贴心的把表格做好了,不用我们再去整理。

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LEGEND-2和CARTITUDE-1分别是西达基奥仑赛的两项早期临床试验,当初这两项临床数据公布的时候,已经是激起了业界的巨大反响。

不过CART-ddBCMA看上去效果要更好,除了CARTITUDE-1试验24个月随访时的CR率要领先一些外,其余的数据都是CART-ddBCMA更优。

另外,不能忽视的一点是入组患者的性质。CARTITUDE-1试验里三重耐药和五重耐药患者的比例分别为88%和42%,而CART-ddBCMA则把这两类患者的比例提到了100%和68%。

这意味着,CART-ddBCMA在早期试验里选择了更难治的患者,并取得了更好的治疗数据。

这种迎难而上的态度,不仅把自己的自信展现了出来,也传递给了旁观者们。

2022年2月14日,Arcellx在纳斯达克IPO上市,募资金额高达1.423亿美元,当年12月又获得了吉利德的青睐,直接获得2.25亿美元首付和1亿美元股权投资,以及未来在美国本土55分账的权益。

但如果Arcellx将这种自信延续了下去,是否会成为现在遇挫的原因呢?

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患者死亡,是否与试验设计有关?

根据Arcellx原本的计划,在这个2期临床试验iMMagine-1结束后,会尝试向FDA递交BLA申请。解读一下就是:全力以赴,2期当3期做,争取加速获批。

为此,Arcellx很有可能延续1期临床时的“高难度”策略,我们可以在clinicaltrials上公开的临床试验入组标准里看到一些痕迹。

为了更清晰地看到Arcellx的试验目标,我们把西达基奥仑赛的3期临床试验CARTITUDE-4的入组标准也拿来一并比较。

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有一些不在同一纬度的入组标准并未作比较,这里仅挑选了部分可以对比的标准。可以看出,Arcellx的目的比较明确,就是要挑病情更恶劣的患者入组。

这样做当然有道理。一方面是为了出成绩,另一方面也是对产品和技术有自信。

传统的细胞治疗方案大多使用基于生物的单链可变片段(scFv)结合域,往往只对有限的部分患者有益,还常常导致高毒性,并且在可治疗适应症中的适用性狭窄。

Arcellx通过设计一类新的D-Domain驱动的自体和同种异体CAR-T细胞来克服这些限制,其中就包括经典的单次输注CAR-T(称为ddCARs)

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据Arcellx介绍,D-Domain是一种小型、稳定、全合成的接合剂,具有疏水核。当用于CARs时,其独特的结构可能实现更高的转导效率、更高细胞表面表达和更低的强直信号传导,其设计目的是提高靶标特异性,同时增强结合亲和力。

ddCAR由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成,D-Domain作为胞外抗原结合区。即通过采用新型合成结合骨架D-Domain,取代CAR-T中的scFv作为抗原结合域。

在CART-ddBCMA的1期临床试验里,没有发现3级及以上的CRS病例,只有1例3级的ICANS 事件,也无迟发性神经毒性事件或帕金森症状,未观察到组织靶向毒性,安全性良好。

可是即便技术上有优势,也并不能完全决定临床试验中患者的生存情况,不确定性因素很多,尤其是对恶性患者来说。

Arcellx对此次患者死亡给出的原因之一——桥接治疗,就是个不确定因素。

由于CAR-T细胞疗法高度个性化、定制化,患者确定接受治疗后也需要3~4个星期的时间制备。在这段时间里,为防止疾病恶化,患者便需要接受桥接治疗。

由于桥接治疗是一种临时性质的治疗,并无标准化方法,完全取决于患者的治疗史,先前治疗的毒性程度和耐药程度,有无特定的合并症,肿瘤的负荷量,以及CAR-T细胞输注的预期时间等诸多因素,具有显著个体化的倾向。

倘若,正式因为Arcellx选择了恶性程度更高、死亡风险更大的患者,引来了监管机构的管控。那这次冒险,也不知道是否得不偿失。

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结语

故事讲到这里,正常的思路应该是思考Arcellx遇挫的原因并引以为戒,以认识到由于临床试验存在巨大的不确定因素,过于冒险的试验设计可能需要三思而后行。

但我却并不这样认为。

如果对自己的产品优势有明确的自信,或许就该做这样高难度的试验,无论是选择更恶性的患者,还是去做抱着“不成功、便成仁”的心态去做头对头试验。

“迎难而上”是与“创新”相伴同行的品质,我们不可能要求企业在追求创新的同时,还能做到保守研发。

Arcellx是一个倒霉的例子,但并不是一个失败的例子,吉利德早在去年就已经为他们可能面临的挑战预先买了单。

在众多CAR-T疗法的开发过程中,患者死亡的情况不是第一次发生。JUNO、Kite、bluebird等CAR-T先驱都在产品开发过程中遭遇了患者死亡,也都被FDA叫停了临床试验。

但他们现在都是成功的CAR-T细胞疗法公司,为无数患者带去了生的希望。

鼓励创新,同时对鼓励出来的创新带来的代价有所预期,有所准备,有所承担。这样,便会有更多的人接受到鼓励。

参考资料:

  1. Arcellx官网、招股书

  2. www.fiercebiotech.com

  3. https://clinicaltrials.gov/

  4. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)

  5. 其他公开资料

封面图来源:pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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