临床失败后,适应症一再缩减,这药20亿美元买下亏不亏?

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临床失败后,适应症一再缩减,这药20亿美元买下亏不亏?
2023年4月19日,GSK(葛兰素史克)宣布,将以21.8亿美元收购加拿大生物技术公司Bellus Health。
根据交易条款,葛兰素史克将为每股Bellus普通股支付14.75美元,相较消息发布前约7美元的股价翻倍。消息发布后,Bellus股价大涨98%。
GSK表示,这笔收购是奔着Bellus在临床3期阶段的“止咳药”Camlipixant (BLU-5937)而来。
这款让GSK分外眼馋的止咳药,曾经也险些葬送Bellus。BLU-5937的2期临床试验曾失败,导致股价一日下跌超70%,直到2年之后这家biotech才走出这次临床失败的阴影。
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兵败不良反应的同靶点FIC

BLU-5937是一款治疗难治性慢性咳嗽的高选择性P2X3拮抗剂。目前仅有默沙东引入的gefapixant在日本上市(FDA未批准),是市面上唯一一款针对P2X3靶点的已上市药物。
P2X3是一种在外周神经元上表达的离子通道,会参与包括超敏反应、感觉传导在内的一系列复杂机制。目前已明确抑制P2X3,可以起到减轻痛觉、抑制咳嗽、缓解神经性炎症等作用。

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P2X3是如何激活咳嗽的

但由于P2X3会参与非伤害性的感觉传导,且P2X2和P2X3比较接近,导致药物容易脱靶到P2X2,所以就P2X3靶点设计的药物也有一些通病。
最常见的不良反应就是味觉障碍,目前已上市或在研的P2X3药物普遍存在服药后味觉丧失的问题。
味觉障碍确实不是那种能危及生命的严重不良反应,但咳嗽也不是。很多受试者能忍受自己咳嗽,却受不了吃饭味同嚼蜡。
默沙东的gefapixant在临床试验中就出现了戏剧性一幕:在一项3期临床试验中,45mg剂量组分别有58.0%和68.6%发生与味觉有关的不良反应,该剂量组有多达15%和20%的受试者中途因不良反应退出。得出了这样的试验结果,最后没有被FDA批准在美上市倒也很正常……
总之,P2X3抑制剂算是被味觉障碍拿捏得死死的,谁能解决这个副作用,谁才有机会继续攻城拔寨。
根据Bellus的股东大会报告,BLU-5937在P2X3的选择性上远优于默沙东的Gefapixant与盐野义的Sivopixant,不良反应发生率也比较低。
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2和4的角标只是参考文献索引

所以BLU-5937确实是P2X3抑制剂中的一股清流,有完爆其它在研同靶点药物的机会。

前提是,试验得成功……

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临床试验失败,砍适应症吧……

尽管BLU-5937的副作用较小,但2a期临床试验结果曾一度出现问题,为这款药物增加了一些不确定性。
在2a期试验中,Bellus把患者随机分为两组,一组服用BLU-5937,另一组服用安慰剂。在16天的剂量阶梯试验结束后,等待14天让药物效果清零,之后两组受试者用药对调,再进行一轮剂量阶梯试验。
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不知道出了什么问题,BLU-5937在ITT组(也就是第一轮试验)和完成组(第一轮+第二轮)中,虽然得出了患者病情改善的结果,却没有和安慰剂做出统计学差异。当然了,2期临床的一大目的还是要确定药物安全性,单就这一点,BLU-5937确实到位了。
如果只看这个图表,唯一能让人看到希望的,就是完成组在做到使用200mg高剂量时,有了较为明显的改善,和安慰剂组做出了统计学差异。但由于是阶梯试验,也不太能明确是因为剂量增加还是用药时间延长导致的结果改善。

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没办法,Bellus搬出了一个患者亚组,力求证明BLU-5937还是有价值的。
每小时咳嗽超过20次(20咳/小时)与每小时咳嗽超过32.4次(32.4咳/小时)的重度咳嗽患者中,BLU-5937疗效显著。也就是说,患者的病情越重,BLU-5937的疗效越明显。有了这个结论,Bellus果断放弃轻症,开始在重症组下功夫。
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2021年12月13日,Bellus公布2b期临床顶线结果。2b期临床试验招募了249名≥25咳/小时的患者,在50mg与200mg两个剂量组中,患者病情有了30%以上的较大改善,该结果具有统计学意义。
但这个试验还是埋了个雷,50mg剂量组和200mg剂量没有做出剂量相关性,并且12.5mg→50mg→200mg的剂量梯度实在太大……(如果接下来我们看到了BLU-5937的3期临床失败,也许问题会出在这里)

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无论如何,BLU-5937在一定程度上为自己“有疗效”正名了,将临床试验推进到3期。
3期临床试验依旧围绕慢性咳嗽重症(≥20咳/小时)进行,并拓展<20咳/小时的患者人群,预计在2024年公布完整结果。
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不难看出,Bellus的策略应该是“保重追轻”,即便轻症患者获益不明显,也可以保障获批“因神经敏感或不明原因导致的重症慢性咳嗽”这一适应症。

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慢性咳嗽市场谁都拿不下

全球近乎10%的成年人患有慢性咳嗽,其中相当大比例的慢性咳嗽没有明确内在病因(10%~40%),无法通过常规的对症治疗方式止咳。这个百亿美元市场听起来很美,但目前没有一款能够“制霸全场”的药物。
镇咳药这个领域有些特殊,已有药品种类繁多,治疗方案成熟,但总差那么点意思。总体而言,中枢性镇咳药好用,但容易成瘾,不能用于慢性咳嗽患者;外周性镇咳药倒不易成瘾,但因病理原因时常无效。
靶点为P2X3的外周性镇咳药在治疗不明原因引起的慢性咳嗽上,与目前市面上已有的其它外周性镇咳药相比,有一定比较优势。但由于味觉障碍的副作用,打开市场会比较困难。
BLU-5937如果能有惊无险地通过3期临床试验的期末大考,在现有安全性保障下,确实能抢占一定的慢性咳嗽市场。
杰富瑞(Jefferies)的分析师认为,BLU-5937在美国市场的巅峰销售额可能会在12亿美元左右。这个预测结果还是比较乐观的,意味着GSK能很快填平20亿美元的收购成本。
GSK和其他TOP10药企相比,似乎有一些偏科。在过去的三年里,GSK几乎没吃到新冠药物的蛋糕,好在有带状疱疹疫苗业务强势推动了GSK的业绩增长。
在GSK的业务划分中,“免疫”与“呼吸”在同一个板块,但只有治疗狼疮肾炎的Benlysta与IL-5单抗Nucala配得上列出名字,其它多款药物只配标一个“other”,销售额也不及Benlysta的零头。

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GSK想要补齐呼吸疾病领域的短板要走很多步,BLU-5937是其中一步。要追上其它TOP10在呼吸领域的布局,那要走一个万里长征,而不是跑一场百米冲刺。

参考资料

  1. www.reuters.com/markets/deals/gsk-buy-canadas-bellus-health-2-bln-2023-04-18/

  2. Bellus官网

  3. www.nature.com/articles/s41598-021-99177-0

  4. 其它互联网公开资料

封面图来源:powered by DALL E-2

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

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