高精度的小分子配体与靶点的复合物结构是基于结构的药物设计关键要素之一。可靠的复合物结构信息能大大提升小分子药物亲和性、选择性、药效等设计和评估的效率。实际应用中，小分子结合后是否引发靶点构象变化是影响对接精度的主要因素之一。
晶泰科技最新上市的高精度计算化学平台 ID4Gibbs™ 部署了高精度对接技术 XPose ，通过对结合口袋的增强采样，精确处理小分子结合后有氨基酸侧链转动的体系，进行小分子和靶点的柔性对接；配合冷冻电镜结构解析的高精度对接，为破解不可成药靶点、寻找最合理的配体及对接结构提供重要依据。
对接结果达到原子级精度（ RMSD < 1.0 ）
对于小分子结合诱导（ Induced Fitting ）氨基酸侧链构象变化的体系，能够准确预测小分子的结合模式，以及小分子结合后的侧链的位置和构象。
测试体系涵盖了简单、中等和困难三种不同冲撞体积程度的体系，碰撞体积越大代表小分子结合后的诱导契合越强。
以实际项目中的体系进行训练和测试，更贴近实际项目的需求。
当配体选择性诱导契合效应比较大时，能更好地建立候选分子与靶标的构效关系；
● 通过诱导蛋白构象变化，发现隐藏口袋( Cryptic Pocket )
对于类似 PPI 这样结合口袋较浅，不适合小分子作用的开放界面，通过诱导蛋白结构变化，发现隐藏的可药口袋。
● 动态构象特异性(Dynamic Personality)
与静态构象相比，能更好的设计高选择性类药分子，特别是具有高度同源性的靶点类型；此外，也是预测配体对变构位点的调控效应与途径的有效方法，能更好地设计选择性好的变构调节剂；
左图：紫色是apo状态下的蛋白结构，青色是共晶实验结构，
可以看到小分子结合后，会对苯丙氨酸的侧链
造成一定诱导契合效应。
右图：青色是共晶实验结构，白色是Xpose计算预测的结构，
可以看到Xpose能精确的复现小分子和苯丙氨酸侧链的结构。
晶泰科技在结构解析结合 XPose 高精度对接服务精准药物设计领域，取得了可靠的结果，代表性研究论文曾发表于《Nature Communications》[1]。
获知蛋白质高级结构及其动态构象是了解其功能机制并有效进行药物设计的基础。与经典的 X 射线晶体衍射方法相比，冷冻电镜结构解析可直接跳过获取高质量晶体这一瓶颈，这对于膜蛋白如有重要功能的离子通道、GPCR 及蛋白质超级复合体等常见药物靶点蛋白的解析带来了便捷性。
此外，蛋白质发挥生理功能，依赖于结构的动态变化，冷冻电镜能够在接近生理状态下捕捉到靶标的不同构象，通过单颗粒的算法重构出不同的构象态结构，揭示靶标-小分子配体的动态调节机制。
与此同时也应该意识到，冷冻电子显微镜技术的应用依然存在局限性，比如：
• 分辨率挑战：获得原子分辨率（高于2Å）结构信息的技术难度较高；
• 对蛋白质结构柔性显著及构象态剧烈变化的捕获能力有技术局限性；
• 对靶蛋白存在多个潜在结合口袋的情形，难以同时解析配体结合至不同口袋的复合物结构。
并且开展药物设计有赖于对结合口袋内外复杂微环境的精准分析，因此解析后的三维结构与开展药物设计对结构信息的需求间仍存差距，都为精准药物设计带来了挑战。
冷冻电镜结构解析技术配合下游高精度对接 XPose，有助于进一步优化复合物结构、准确获取有效结合口袋并预测配体与靶点的最佳结合构象，在靶点验证、苗头化合物发现、先导化合物优化、药物分子结合机制等药物发现的重要环节中发挥关键作用。
基于对某肿瘤靶点开展冷冻电镜结构解析研究并进行
全新小分子药物发现，并对靶点-全新配体复合物
再次进行结构确认。
右侧圈出区域显示为小分子抑制剂配体结合区域。
分辨率为2.9 Å
晶泰科技全新带来“专家支持的智能计算融合人机结合的高效合成”的新药发现服务形式,以高精度计算化学平台 ID4Gibbs 和人工智能药物发现平台 ID4Idea 为客户提供更加灵活便捷的服务，满足广大的创新药物发现技术需求并实现降本增效。
在冷冻电镜结构解析的基础上，配合高精度计算化学平台 ID4Gibbs 平台的使用，为可靠的药物设计提供数据保障。晶泰科技自主构建了基于冷冻电镜结构解析的完整工作流程，涵盖目标蛋白的载体构建、蛋白表达纯化、负染样品观察、冷冻样品制备及筛选、数据收集、三维重构及原子模型搭建等关键步骤。
[1] https://doi.org/10.1038/s41467-022-30428-y
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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