FDA花了5年时间,才撤回一款早就被证明无效的药……

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FDA花了5年时间,才撤回一款早就被证明无效的药……

五年,五年时间,人类能完成什么壮举?五年能修好鸟巢体育场,甚至还能从无到有引爆原子弹;但是给FDA五年,也撤不回一款已被证明无效的药。

Makena在2011年通过FDA加速批准,用于预防新生儿早产(某种程度上有点像“保胎药”)。可惜,2018年的确证性实验并没有证明这款药物有明显获益,甚至与之前的试验结果还自相矛盾。FDA要求这款药物撤市,撤市进程却一拖再拖。
2023年,另一个FDA专家咨询委员会,以近乎全票通过了建议Makena撤市的决定,收购了原生产商的AMAG的Covis,才终于决定“主动”撤回药物。
至此,这世界上唯一一款用于治疗早产的药物终于要在市面上消失,持续5年的拉锯战告以段落,但留下了一地鸡毛……
多年以来,FDA一直想要推动加速批准制度改革,并在近期得到了一些实质进展。Makena的故事足以证明,加速批准改革,还是来得太晚。
01
做了不合理的试验,但获批了
FDA花了5年时间,才撤回一款早就被证明无效的药……
Makena在2011年基于一项名为Trial 002的2期临床试验结果,通过了FDA加速批准。Trial 002的主要终点是一个替代终点——复发性早产发生率。也就是说,生大娃的时候早产了(高危人群),如果吃了Makena之后,二娃自然顺产了,就证明这个药物有效。
结果显示,Makena降低了复发性早产的风险,随即上市。FDA要求Makena在上市后另外做一个确证性试验,也就是2019年出结果的Trial 003。这试验不做还好,一做出事了。

FDA花了5年时间,才撤回一款早就被证明无效的药……

Tiral 002显示Makena疗效显著
“复发性早产发生率”是一个为了加速批准设置的替代终点,它的患者入组要简单很多。毕竟,如果女性的第一次生育出现了早产情况,她们会有更多动力参与到一款未上市新药的临床试验中。
如果使用“早产发生率”,就必须要纳入第一次生育的“新手妈妈”,显然,这一类人群对于使用“保胎药”的倾向并不明显。
但这个终点其实有些讲不通。阻止早产的终极目的之一,是为了确保新生儿更健康,如果仅衡量是否早产一个指标,其实有点以偏概全。
特别在安全性方面难以衡量。举个例子,新生儿确实因为这种药得以足月生产,但是孕妇或者新生儿也可能会因为Makena的其它药物作用受到伤害,这时“复发性早产发生率”就完全无法提供参考了。
在Tiral002中,这一缺陷已经出现了苗头,为后面的失败埋了伏笔。Trial002显示,Makena和安慰剂在新生儿结局(neonatal outcomes,可以近似理解为新生儿出生四周后的身体情况)的综合终点上没有显著差异。虽然在15个新生儿并发症评估指标中,有3个在使用Makena治疗后显示出统计学上的改善,但是由于试验设计问题,依然存在假阳性概率。
按理说,Trial002的试验设计不充分,FDA有理由要求AMAG在正式批准上市前递交补充试验。但这么做会极大延迟Makena的上市时间,而“阻止早产”实在是一个过于迫切的未满足需求,市面上又没有任何一款药能解决这个问题,所以FDA最终还是在试验存在漏洞的情况下,为Makena开了绿灯。仅要求Makena日后进行确证性试验,并最迟在2018年10月之前递交试验结果。
 
02
做了合理的试验,但结果令人无语
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2009年10月,Trial 003启动,来自9个国家的1708名女性被随机分配接受Makena或安慰剂。资格标准与试验002相同。Trial 003的疗效终点为:妊娠35周前分娩产妇比例和患有与早产相关的六种不良健康结局(包括新生儿死亡、3级或4级脑室内出血、呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎和败血症)中至少一种的新生儿比例。也就是说,和Trial 002相比,Trial 003纳入了新生儿结局,以验证Makena的新生儿临床获益。
这个试验从2009年做到2018年,卡着FDA要求的截止日期公布了试验结果。在此期间,Makena早已大卖特卖,连仿制药都已经上市了。
结果令人大跌眼镜:不光Makena对新生儿结局没有影响,甚至连对减少早产比例这一已经在Trial 002验证过的终点也没影响,与之前的试验结果大相径庭。

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Makena与安慰剂没有体现出统计学差异

P值高达0.72和0.84

AMAG、FDA、医生、患者骇然。已经上市7年的“全球首款早产药”,连仿制药都要出来分杯羹了,居然现在才告诉我,一点用都没有?!

 

03
没有药效,但我偏不退市
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AMAG说,这次试验是我们没做好,我们的试验入组有问题,003不足为信。
他们认为。两次试验的研究人群存在人口统计学差异,003并不符合真实世界的早产发生频率。早产这一疾病的发生情况与发生频率在不同人种与经济阶层中有着明显差异。就美国而言,黑人女性的早产发生率是白人女性的数倍。002中,黑人女性占参与者的59%,但只占003的7%。
ANNAG甚至还打起了苦情牌,把这款药和“黑命贵”运动扯在了一起。也许是Covis操作,也许真的是患者人群很认同这款药,居然还有医生联名要求保留这款药物在黑人群体中的使用。
气得FDA发了篇“讨逆檄文”:你说是试验入组原因,可是003中,美国黑人女性也缺乏疗效,你这个逻辑是站不住脚的。在复发性早产风险高的患者亚群(包括黑人人种)中,你们也没有做出来统计学差异。

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(说一句题外话,贫困人群的早产发生率也显著高于富裕人群。而Makena曾一度被定价30000美元/疗程,被认为有价格欺诈嫌疑,这样一款药很难说对美国的黑人工薪家庭有太多现实上的帮助。)
总之,2019年FDA的药物评估与研究中心(CDER)召开了一次专家咨询委员会,讨论Makena的有效性。委员会成员一致投票认为,Trial 003没有验证Makena对新生儿结局的临床益处。16名成员中有13人投票认为,没有实质性证据表明该药物在减少复发性早产方面有效。在要不要撤回Makena的批准方面,9名成员建议撤回对Makena的批准;7名成员建议保留加速批准,但要求进行新的确认试验。
2020年年初,CDER正式提出要撤回Makena,此时Makena原生产商AMAG被Covis收购还不到一周。Covis对这一结果并不服气。Covis与FDA协商,将会拿出一些新证据证明Makena的药效,并将会在“某一时间”召开一场听证会来讨论这款药物的命运。
在疯狂扯皮近2年之后,这场听证会终于在2022年10月召开了。这2年其实又发生了一堆“破事”,比如Covis还搬出了一个真实世界的荟萃分析,论证Makena确有疗效,但FDA并没有认同Covis的观点,对在指定人群中进行分析的方式表示怀疑……相关消息实在太多,不胜枚举。
最终,这一场由另一个专家委员会(产科、生殖和泌尿科药物咨询委员会,ORUDAC)针对另一家公司(Covis)的听证会以14-1的高票决定撤回Makena。物是人非,令人感叹。
Covis不再“嘴硬”,决定“顺从”FDA,Makena即将在市场上消失。
在Trial 003验证Makena无效后的5年时间里,依然有许多患者使用了这款药物。美国卫生与公众服务部监察长办公室估计,从2018年到2021年,仅医疗补助计划就在Makena花费了近7亿美元。

 

04
FDA,不想再出糗
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Makena退市的时间选择得很巧妙。在2011年上市之后,这款药物的销售额在2017年达到顶峰,2018年仿制药上市,Makena的销售额本来就会下降。在003结果公布后的数年间,销售额进一步下滑,有试验原因,也有市场本身的原因。2023年退市,最后的一点销售额也被榨干了,这款药已经完成了整个生命周期。AMAG/Covis已经靠这款药赚得盆满钵满。
被“来骗,来偷袭”的FDA虽然终于结清了这个烂账,但也算不上是什么胜利,Covis就这么大摇大摆地宣布Makena退市了,甚至还声明退市是“自愿”的,足以让FDA脸上无光。
FDA因为加速批准翻车不是一次两次了,多年来,FDA高层一直呼吁对加速批准制度进行改革。去年十二月,美国国会终于通过法案,允许FDA在授予加速批准之前,要求药企先进行确证性试验的患者招募。
上个月,FDA还就此推出了新的指导草案,详细说明了如何通过一项随机对照试验来满足肿瘤药物的加速和完全批准要求。FDA选择了一种折衷的方式,提出了“一次试验”(AA)。即,在设计得当前提下,将加速批准用的试验转化为完全批准的试验。
以癌症为例,癌症药物的主要终点,最看重的就是患者总生存期。但为了加速批准,会选择一些能在服药后短期内就能获得数据的终点,比如肿瘤客观缓解率等等。
为什么必须要看患者总生存期呢?因为以前也发生过肿瘤体积明显缩小,但患者中位生存期没有得到改善的情况。这种情况一般是因为药物毒性太强,癌细胞被杀灭了,患者也被药死了,显然这种情况下服药已经失去了原来的意义。(这也是为什么在Makena事件中,FDA要求在003试验中加入新生儿结局这一终点。)
那么,在药物加速批准上市之后,药企可以选择继续进行长期随访,以验证长期临床效益。
这一改革方案已经有了试点先例,卫材和渤健的阿尔茨海默病药物Leqembi (Lecanemab)就是采用了这一策略,依靠相同的试验结果在1月份获得了加速批准,并预计在今年7月6日PDUFA日期之前获得全面批准。
无论如何,FDA都不会在像以前那样为了迫切的临床需求在加速批准上大开绿灯了。
Makena是加速批准典型的恶果,AMAG/Covis在法规要求之下,把法规的漏洞钻到了极致——它做的每一步都是合法合规的,但是最后却得到了损害公众权益的结果。
但哪怕是这两位“重量级人物”,也还老老实实在截止日之前给出了确证性试验的结果。还有更多的“法外狂徒”,干脆就不做确证性试验了,即便如此,也很难让他们退出市场。
想要彻底扫清之前因为加速批准留下的陈年烂帐,再给FDA五年时间也未必能结清……
参考资料
  1. www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2031055
  2. makena.com
  3. www.endpts.com/cder-asks-fda-to-revoke-makenas-accelerated-approval-less-than-a-week-after-amag-acquisition/
  4. www.endpts.com/fda-finally-decides-to-pull-preterm-birth-drug-makena-immediately/
  5. www.endpts.com/fda-puts-its-foot-down-on-makena-new-meta-analysis-does-not-change-call-to-pull-the-drug/
  6. 其它互联网公开资料

    封面图来源:pixabay

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