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Harmony Biosciences这些年过得很滋润。公司不大,却研发出一款罕见病孤儿药,2019年通过FDA批准在美上市后一路顺风顺水,2021年成功上市。
一招鲜,吃遍天。Harmony的利润从2021年的3460万美元增长到去年的1.815亿美元,增长了近6倍。药物销售额从去年的3.054亿美元增长43%,至4.379亿美元。而且WAKIX这款药还正准备在中国上市,已经在海南乐城先行区开了首张处方。
只可惜,Harmony带着WAKIX( pitolisant)要进中国,吃着火锅唱着歌,突然就被空头给劫了。
Scorpion Capital出示了一份长达366页的做空报告,把WAKIX喷得一无是处。
Scorpion不但声称WAKIX的疗效有限,还在临床试验弄虚作假,并在获批上市后,诱导医生开出适应症外的处方,还事实上导致了13名患者在用药后死亡,并且隐瞒了相关情况。
嗜睡是一种常见疾病,但是并不是所有患者会因为嗜睡真正睡着。严重的嗜睡患者不但会在任何时间任何地点睡着,还会立刻变得肌肉无力,突然倒地,也就是猝倒。
白天过度嗜睡(EDS)或者猝倒其实很罕见,原先的治疗方法简单粗暴,就是给患者使用兴奋剂,强行让患者保持清醒。
WAKIX选择了一种被认为没有成瘾可能性的路线,它可以提升大脑中的神经递质水平,以此提升患者清醒度。

这款药一经推出就取得了不小的成功,并扶持Harmony成功上市,有消息称,Scorpion在2021年就盯上了Harmony。
Scorpion的质疑从临床试验的主要终点开始。Scopion直接玩了一票大的,直接批评EDS的主要终点有问题。
和许多“稀奇古怪”的CNS疾病一样,判断EDS临床改善主要通过主观的患者调查报告来完成,而评价嗜睡的量表Epworth Sleepness Sleepiness Scale(ESS)是1990年由一名私人医生编写的,有太多的偏见和不准确,会让患者困惑,并有可能获得指导性答案。有许多相关文献都质疑了ESS的有效性。

连FDA很清楚这个量表可能不太可靠,所以也抱有着谨慎态度,只是出于加速审批和以往的试验经验对WAKIX的临床试验表现出了一定程度的宽容。
Scorpion还认为WAKIX的试验设计把主要终点的持续时间一缩再缩,从8周的分数变化一路缩短到4周的分数变化,是药物不起作用的表现,正是因为药物不起作用,才需要通过缩短试验时间掩盖药物的不可靠。
但最恐怖的指控莫过于Scorpion认为WAKIX造成了13例受试者死亡,这一信息是Scorpion基于《信息公开法》,向FDA申请得到的。
在海外临床试验中,WAKIX组总共出现过13例死亡案例,而安慰剂组这一数字为0。FDA在临床试验进行时似乎就已经意识到了这些问题,并对死亡受试者进行调查,死亡报告中频繁出现呼吸衰竭与心脏衰竭情况。
但FDA最终得出的结论是,该药物与死亡事件的联系并不明确,有风险,但不一定直接相关。一个理由是2019年之前该药物相关试验并没有那么多的严重不良反应事件发生。

最终,WAKIX得以上市,但上市后,依然有源源不断的严重不良反应事件报告。
所以这款治疗嗜睡症的药物,为什么有可能造成患者心肺衰竭死亡?
WAKIX是一款组胺受体(H3R)拮抗剂。抗组胺药物是一个庞大的类群,一般大众吃这种药,多半用于抗过敏治疗,因为组胺是过敏反应发生的罪魁祸首之一。组胺仿佛是人类公敌,罪大恶极,但事实上,组胺是人体中极其常见的活性物质,功能多样。
与组胺相关的受体有四种,H1R引起过敏反应、H2R调节胃酸分泌、H4R参与人体免疫反应,H3R则与睡眠、学习、记忆等大脑活动密切相关。这是因为H3R既能充当自身受体控制组胺的合成和周转,也可以抑制包括多巴胺在内的其它神经递质的分泌与释放。总之,人类已经认识到了H3R拮抗剂在神经科学(CNS)领域的潜力。

但问题是,尽管H3R主要存在于中枢神经系统(脑)中,但也在外周神经系统中有一定程度的表达,偏偏这样的低表达有可能是致命的——H3R拮抗剂似乎会阻止心脏的收缩和舒张,其原理尚不明确,一种可能性是H3R拮抗剂干扰了心房心室的电信号。
组胺受体拮抗剂导致心率失常并非个例,早在1997年,FDA就召回过已经上市13年的Terfenadine(特菲那定),正是由于这款药引发了患者的心律不齐。该药物在1996年销售额超过四亿美元,该事件也一度成为FDA最大规模召回事件之一,至今影响深远。
Scorpion说,WAKIX比Terfenadine,有过之而无不及。
Scorpion声称,WAKIX获批上市后,引诱医生开出适应症外的处方。
原因也好理解,能得这么严重嗜睡症的患者并不多见,大约只占嗜睡症患者的12%。所以为了扩大患者人群,WAKIX被推荐给了有嗜睡情况,但不符合白天过度嗜睡(EDS)或者猝倒两项适应症的患者。

加上嗜睡评价量表本来就比较模糊,医生的裁量权很大,为非适应症患者开出WAKIX处方的可能性确实是有的。
Scorpion对多名处方医生与销售代表进行了访谈,还总结出两点其它原因:
1.医生对这种药物失望,WAKIX似乎并没有达到预期疗效。“医生与患者的兴奋已经褪去。”
2.销售代表的销售额压力巨大。“适应症患者数量在减少,药品销售额却在增加。”
空头总是会为了自己的利益,把鸡毛蒜皮的小事无限放大。但该做空报告结论进行了为期四个月的调查,并对包括对50名前雇员和高管,14名医生的16次研究访谈,5名试验调查员和4名高级科学家的相关人士做了采访,整部做空报告三百余页,拉了不少文献和临床数据出来说话。
按照Scorpion的说法,这款药临床前研究、临床试验、上市销售都出了问题。如果这都是真的,那确实是把FDA和欧洲药监局的脸打得啪啪响。
而WAKIX并没有正面驳斥Scorpion的这份做空报告,相反,反而在报告发布后宣布,将加快完成其3期INTUNE研究的时间表,评估WAKIX在成人特发性嗜睡症(IH)患者中的安全性和有效性。IH是一种少见的慢性神经系统疾病,其特征是在充足甚至长时间睡眠的情况下,仍以过度的日间嗜睡(EDS)为特征。此前WAKIX并没有IH的适应症。
这一回应进一步“激怒”了Scorpion,Scorpion宣布要在本周一之前向FDA递交公民请愿书,要求撤回WAKIX的上市批准。昨天晚上(美东时间的4月3日),Scorpion按时按点发了请愿书,还是一路闹到了FDA那里。
解铃还须系铃人,看看FDA会对此事作何回应。

如果几个月后我们发现FDA撤回了WAKIX的上市批准,那我们应该知道这份做空报告,怕是打在Harmony上,痛在FDA上……
参考资料
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Terfenadine ((±)-Terfenadine,特非那定) – 仅供科研 | Caspase激动剂 | MCE (medchemexpress.cn)
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Why Harmony Biosciences shares are down more than 20% – Philadelphia Business Journal (bizjournals.com)
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Scorpion Capital | Activist short selling focused on publicly traded frauds and promotes
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Harmony官网与WARKIX药物官网
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HERG, a primary human ventricular target of the nonsedating antihistamine terfenadine – PubMed (nih.gov)
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其它互联网公开资料
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代
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