Science发文质疑：β淀粉样蛋白抗体，会导致阿尔茨海默病人大脑萎缩？

编者按

药时代一直在关注阿尔兹海默病及新药研发，近日发布的关于TB006的系列文章都备受关注。这篇Science文章吸引了我们的注意力。TB006是否有同样的问题呢？

图片来源：《Science》杂志截屏

近日，Science发文称一项新的分析报告显示，以2023年1月在美国获得加速批准Lecanemab为代表的，一类旨在减缓认知衰退的阿尔茨海默病药物——抗β淀粉样蛋白药物，可能会导致脑萎缩的发生。

尽管科学家和药物开发人员多年来一直记录临床试验参与者的这种脑容积损失，但并没有做跨多个研究的荟萃分析，直到2023年3月27日，一篇研究发表在了Neurology杂志上，指出了这一重要结论，同时，该研究还将大脑萎缩与药物的一个更为常见的副作用——脑肿胀联系起来，这种脑肿胀通常没有症状。

麻省总医院的认知神经科学家乔纳森·杰克逊（Jonathan Jackson）表示：“我们不知道这些变化究竟意味着什么，但这些数据非常令人担忧，这很能对病人是有害的。”

这项分析发现，接受这些阿尔茨海默病药物治疗的受试者，往往比接受安慰剂治疗时的脑萎缩更严重，这令本文的一位作者——墨尔本弗洛里神经科学和心理健康研究所的神经科学家Scott Ayton感到震惊。

如果该药在澳大利亚获得批准，卫材公司将邀请Scott Ayton加入lecanemab在澳大利亚上市的顾问委员会。“我们正在讨论治疗这种脑损伤的可能性，但令我感到非常奇怪的是，这些明明非常重要的临床数据，在该领域却被忽视了。”

对此，卫材的一位发言人表示，大脑萎缩也有良性的解释。即：尽管其关键试验的里Lecanemab的受试者确实经历了，相较于安慰剂更多的脑皮层损失，但这些损失也可能是由于抗体清除了大脑中的β淀粉样蛋白，并减少了炎症所导致的。

不过卫材的说法并没有说服一些科学家，南加州大学凯克医学院加州阿尔茨海默病中心主任Lon Schneider依旧很担心：“那只是一种猜测，我们不知道受试者脑萎缩程度增加意味着什么。但当我们在MRI上看到体积减小时，我们倾向于认为这不是好事，重要的是，我们得认真去思考，去理解这种现象。”

β淀粉样蛋白抗体药物，无一幸免

Ayton和另外两位同事查阅了31项所谓的抗淀粉样阿尔茨海默病药物的临床试验。所有这些药物的目标都是消除β淀粉样蛋白，因为许多人认为这种蛋白质的积聚是阿尔茨海默病的驱动因素。

这些药物分为两类。第一类是分泌酶抑制剂，是传统的小分子药物，它们靶向产生β淀粉样蛋白的酶，不过这些化合物都因试验结果不理想而被放弃了。

第二类包括像Lecanemab这样直接靶向各种形式的β淀粉样蛋白的单克隆抗体。荟萃分析中的另一种抗体药物是Aducanumab，它在饱受争议的情况下，于2021年获得FDA批准上市。此外，还有其他药物正在进行试验。在Ayton和他的同事们分析的31项试验里，有16项涉及到了这些实验室生成的免疫蛋白。

Ayton和他的同事在文章里提到，随着疾病的进展，阿尔茨海默病经常导致大脑萎缩。但研究者发现，相较于安慰剂，两种类型的抗淀粉样药物都会导致受试者失去更多的脑容积。

Lecanemab和另一个药物Donanemab都“加速了整个脑容积的减少”，后者由礼来公司生产，目前正处于后期试验阶段。在两个Lecanemab的大型临床试验中，服用最高剂量的药物的受试者，在大约18个月后，平均比安慰剂多了28%的脑容量损失，这意味着大脑物质额外损失了5.2毫升。而该最高剂量目前已被FDA批准。

除了脑容量的额外损失，作者还提到了另一个情况，抗淀粉样抗体（非分泌酶抑制剂）会导致脑室大小的增加。脑容量损失，脑室增加，在脑室附近的脑组织萎缩时，可能会发生这种情况，这意味着患者的脑中正被填充额外的其他液体。

服用已获批剂量的lecanemab的患者，脑室体积比服用安慰剂的患者多增加了36%，或者说，多增加了1.9 mL。

Ayton的团队随后研究了一种名为ARIA（淀粉样相关成像一场）的脑肿胀和出血现象，这是该类抗体药物的一种众所周知的副作用。

在卫材的关键试验中，接受Lecanemab治疗的898人中有21%出现了ARIA（安慰剂组为9%）；大多数人没有症状，但有些人的病情会很严重，且至少有两名患者死于大面积脑肿胀和出血。Ayton和他的同事发现，ARIA发生率较高的实验性疗法会导致更多的平均脑室体积增加。

风险还是获益？

Ayton说：“当我们把这些数据放在一起时，我大受震撼。”

对他来说，虽然这些联系尚未被证明，但这背后有一种逻辑。ARIA在脑部扫描中显示为炎症，而毋庸置疑的是，这种神经炎症，通常会导致神经退行性疾病的发生。

ARIA的发生往往在治疗的早期，Ayton认为，这些出现ARIA的患者，很可能会在后期出现脑容积损失和脑室液体增加的情况。

去年，在纳入1795名早期阿尔茨海默病患者的Lecanemab关键试验显示，与安慰剂组相比，该抗体可以在18个月后减缓27%的认知衰退速度。阿尔茨海默病专家认为该益处有限，但许多人都对结果感到高兴，因为现在确实没什么好用的药，可以阻止这种认知丧失的可怕现象的发生。

批准Lecanemab上市申请的FDA官员也注意到了这种脑容积变化，FDA在该药物的摘要审查中写道，一位FDA的主要审查人员“质疑整个脑容积和总脑室容积的变化与药物临床的相关性”。尽管如此，他们也与该公司一样，没有过度担心，部分原因是该药物确实达到了减缓认知衰退的目标。

但研究人员表示，情况可能会比想象的更复杂。已公开的有关脑容积损失和脑室大小增加的信息，只是试验人群的平均值，因此很难了解某些人是否有更多的脑变化以，并了解到他们的具体情况。

约翰霍普金斯大学的神经学家、美国国家老龄化研究所临床和转化神经科学部门的负责人Madhav Thambisetty表示，“公开的结果没有提供任何有关脑容积损失和脑室容积增加是否与个体患者的临床和认知结果恶化有关的信息，这种不完整的结果报告……让我非常担心。”