一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

创新药BD高阶研讨会【上海站】!

点击这里立刻报名!一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

14年的时间,一款潜在的重磅降压药,摇身一变,成为了肾内科用于降低蛋白尿的First-in-class药物。
2009年2月2日,一款代号为PS433540的药物的2b期临床试验结果公布,这是一款双靶点的药物,作用于两个经典的降血压靶点。临床结果非常振奋人心,高剂量的PS433540以23/14mmHg的血压降幅显著优于厄贝沙坦组的11/7mmHg,而后者是一种临床中常见的ARB类降压药。
这样的结果意味着,如果PS433540按照正常的进度获批上市,非常有潜力成为心血管领域的重磅药物,给当时竞争激烈,正处于“一片火海”的降压领域浇上一桶热油。
然而,该药却并没有按照预期在几年内快速上市,反而又花了整整14年的时间进行开发。
2023年2月17日,已经更名为Sparsentan的PS433540终于被FDA加速批准上市,但获批的适应症却并非降血压,甚至不在心血管领域,而是用于给有高风险出现疾病进展的IgA肾病患者降低蛋白尿,原本的降压适应症则永远停留在2期临床阶段。
14年的时间,从一款潜在的重磅降压药,摇身一变,成为了肾内科用于降低蛋白尿的First-in-class药物。
一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

图片来源:《黑客帝国》

作为FDA批准的治疗IgA肾病的首个非免疫抑制疗法,其出现有着重要意义,但这意义之所以能存在,或许是一种被逼无奈。
1
100万美元首付款,卖掉了做完2b期的药物一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

Sparsentan的开发之旅颇为坎坷。根据智慧芽数据库显示,其原研企业为BMS,但何时立项已不可知,最初以PS433540为名公布1期临床数据时是在2007年,那时产品的归属权已在Pharmacopeia的手中。

Pharmacopeia这个名字不太好念,不过也不重要,因为一年后它就被Ligand制药并购了,PS433540随之到了Ligand的麾下,并在这里进展到了2b期临床阶段,然后,就被终结了降压的使命。

为什么一款疗效如此优秀的药物,会被终止开发相应适应症呢?将2b期临床结果公布时的官方新闻稿与获批上市时的新闻稿相对照,会发现其中的端倪——Sparsentan的安全性可能有问题。

根据2009年的新闻稿,Ligand指出,在临床试验中,大多数出现的不良事件程度为轻度或中度,包括了头痛和轻微的肌肉骨骼、呼吸系统不适,肝酶的增加没有超过正常上限的两倍。

而在加速批准时,其不良反应变成了外周水肿、低血压、头晕、高钾血症和贫血,同时,由于存在肝损伤和生殖风险,Sparsentan的处方需要经过FDA的REMS(风险评估和缓解策略)监测。

REMS监测是FDA在2007年出台的一项药物安全管理计划,用于监测那些有高概率发生严重不良反应的药物,例如沙利度胺。

REMS不是随便进的。截止2018年只有74款药物被纳入REMS监测,Sparsentan能进去,说明FDA对其态度非常谨慎,而这样的药物,如果做的是降压适应症,根本不可能有前途。

降压药的开发已经有了超过半个世纪的历史,高血压已经成为一种独立的慢性疾病,早降压早获益的观念也深入人心,患者有可能服用降压药数十年仍保持正常人的姿态。

在这种情况下,任何不良反应都可能会在时间尺度上被无比放大,ACEI类药物仅仅因为30%的咳嗽风险,就被同通路的ARB类药物压制得抬不起头;噻嗪类利尿剂有着良好的心衰保护作用,但却因为会加重肾脏负担,在肾内科地位卑微。

即便是间质性肺病这样的风险,在抗肿瘤领域仍能被认为瑕不掩瑜;而在慢病领域,存在肝损伤和生殖风险简直是灾难,更别提流程复杂的REMS系统引发的患者流失了。

或许在2009年,Ligand已经在2b期试验的后续分析里发现了端倪,因而终止了Sparsentan的开发计划。

好在另一家药企Retrophin及时站了出来,在3年后以7600万美元的总交易金额+9%的销售额分成从Ligand手里引进了这款药物。别看金额不小,但首付款只有100万美元。

一款已经做完2b期临床的药,首付款只要100万美元,跟白送一样。

Retrophin(在2020年更名为Travere)或许是看中了双靶点在肾病领域的潜力,花了11年的时间,硬生生把一个降压药,做成了降蛋白尿的药物。

 

2
被「逼」出来的First-in-class

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

不是所有降压药都能做出肾病适应症的,Sparsentan能转型成功,跟它拮抗的两个靶点血管紧张素受体Ⅱ的1型通路(AT1受体)、内皮素A(ETA)的特点有关,简单来说,这两个靶点都是“走肾”的。

先说AT1受体,拮抗AT1受体的目的,是为了阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)的运作。这是一个经典的血压升高通路,由于整个系统的主要流程在肾脏进行,而AT1受体也较多存在于肾脏,所以这条通路导致的血压升高对肾脏损害尤为严重。

单纯的AT1R拮抗剂就是ARB类降压药,如:氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦等。在ARB类降压药的开发途中,科学家们惊奇地发现,抑制RASS通路除了能降低血压,也能起到不错的肾保护作用。

相关药物的研究,如ONTARGET、IDNT、IRMA-2、RENNAL、Lozano和DETAIL研究均证实ACEI/ARB类降压药可降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿和微量白蛋白尿水平。因此,指南也已经推荐在糖尿病合并高血压,尤其是合并肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿时首选ACEI或ARB,并推荐使用最大耐受剂量。

另一个靶点ETA,则是肺动脉高压的经典靶点,通过内皮素1(ET1)-内皮素受体系统产生作用。

ET1是一种血管收缩剂,通过与ETA和ETB受体结合而发挥作用。ET1–ETA受体系统能够导致血管收缩和全身血压升高。这对于维持正常的循环是有益的,但是当这个系统过度激活时,就会引起高血压和心血管疾病。

目前已上市的ETA拮抗剂都是基于这个原理治疗肺动脉高压,其中的代表产品就是波生坦。

其实,ET1-ETA这条通路还会影响肾脏的功能,例如,ET1可以通过ETA直接增加肾小球对白蛋白的通透性,并导致F-肌动蛋白细胞骨架的破坏。

所以,尽管是两个用于降压的靶点,但机理上二者都有肾脏保护的功能。在Sparsentan用于降压无望后,被逼无奈的科学家们将其改为降蛋白尿的药物,也就有迹可循。

2021年8月16日,Travere公布了Sparsentan治疗IgA肾病的3期临床试验PROTECT研究的中期结果。PROTECT研究达到了具有统计学意义的预先指定的中期主要疗效终点,治疗36周后,接受sparsentan的患者蛋白尿从基线平均减少49.8%,而接受厄贝沙坦治疗的患者蛋白尿从基线平均减少15.1%(p<0.0001)。

降蛋白尿的效果比活性对照药高了3倍!

回首Sparsentan的研发历程,这样的结果实在是来之不易。

 

3
总结

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

从降压变成降蛋白尿,从心血管药物变成肾病药物,这种转变不可谓不大,谁能想到,一开始没被重视的肾脏机制,居然从“助攻”变“主攻”,成为了Sparsentan首个获批的适应症呢。

换个角度来看,这样“退一步海阔天空”的研发例子,历史上也有不少,最著名的就是“伟哥”,只不过以前都是老药新用,现在是老靶点新用。

如果我们的研发者还在为靶点扎堆而苦恼,不如想想看有没有老靶点翻新的机会,比如GLP-1治疗NASH、阿尔兹海默症;PD-L1治疗乙肝;鸡尾酒疗法治疗新冠……

以后的新药研发,可能要拼想象力了。

参考资料:
1、https://investor.ligand.com/press-releases/detail/55/ligand-announces-phase-iib-results-with-dara
2、https://investor.ligand.com/press-releases/detail/107/ligand-licenses-dara-program-to-retrophin
3、https://ir.travere.com/news-releases/news-release-details/retrophin-announces-corporate-name-change-travere-therapeutics
4、共识速递 | 基层糖尿病微血管病变筛查与防治专家共识(2021年版)节选
5、医学百科-肾素—血管紧张素系统
封面图来源:电影《黑客帝国》
一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

推荐阅读
一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

2500+!细胞疗法、基因疗法临床试验大爆发,FDA忙不过来了!~

 

 

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

辉瑞称自己承包商违反规则后,要剔除一半的受试者

 

 

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

29岁当总裁,49岁选总统,他还想干啥我都不敢想……

 

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…

一款被「逼」出来的F-I-C药物:靶向两个降血压靶点,却获批了「降蛋白尿」适应症…点击这里,报名创新药BD高阶研讨会【上海站】!

本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

(0)
打赏 为好文打赏 支持药时代 共创新未来! 为好文打赏 支持药时代 共创新未来!
上一篇 2023年2月20日 17:46
下一篇 2023年2月21日 17:01

相关推荐

公众号
公众号
分享本页
返回顶部
FDA批准首款NASH/MASH新药,中国药企如何分享这个百亿美元大蛋糕?点击观看直播