

研究人员通过加入外源激素FSH和小分子激动剂Compound21f使FSHR处于稳定的激活状态,通过加入小分子抑制剂Compound24使FSHR处于稳定的失活状态,从而利用单颗粒冷冻电镜技术进行结构重塑(图1a)。通过对获得的结构进行分析比较,发现处于失活态和激活态受体的胞外结构域构象变化最为显著,受体从失活态到激活态,其胞外结构域向上偏转了48˚,这表明FSH的结合主要通过引起受体胞外域的构象变化从而使受体激活(图1b)。进一步,研究人员分别比较了FSH与FSHR、TSH与TSHR以及CG与LHCGR结合的结构,以及三种受体处于失活状态的结构,发现三种受体均处于激活时的构象,或均处于失活时的构象十分相似,证实了糖蛋白激素激活对应受体时均遵循相同的激活机制。进一步,研究人员还发现三种受体激活信号从胞外向胞内传递的结构基础也是保守的。


1. Duan, J., Xu, P., Cheng, X., et al. Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signaling complexes. Nature. 2021 Oct; 598 (7882): 688-692.
2. Duan, J., Xu, P., Luan, X., et al. Hormone- and antibody-mediated activation of the thyrotropin receptor. Nature. 2022 Sep; 609(7928): 854-859.
3. Duan, J., Shen, D., Zhou, X., et al. Cryo-EM structure of an activated VIP1 receptor-G protein complex revealed by a NanoBiT tethering strategy. Nature Communications. 2020, 11, 4121.
4. Duan, J., Shen, D., Zhao, T., et al. Molecular basis for allosteric agonism and G protein subtype selectivity of galanin receptors. Nature Communications. 2022, 13, 1364.
5. Duan, J., Liu, Q., Yuan, Q., et al. Insights into divalent cation regulation and G13-coupling of orphan receptor GPR35. Cell Discovery. 2022 Dec 21;8(1):135.
6. Duan, J., Xu, P., Zhang, H., et al. Universal mechanism of hormone and allosteric agonist mediated activation of glycoprotein hormone receptors. Nature Communications. 2023, 14, 519.
7. Ji, Y. *, Duan, J.*, #, Yuan, Q., et al. Structural basis of ligand recognition selectivity of endothelin receptors. Nature Communications. Accepted. (*, # Co-first and Co-corresponding author)
8. Liu, Q., Yang, D., Zhuang, Y., Croll, T., Cai, X., Dai, A., He, X., Duan, J., Yin, W., Ye, C., Zhou, F., Wu, B., Zhao, Q., Xu, H.#, Wang, M.#, Jiang, Y.# Ligand recognition and G-protein coupling selectivity of cholecystokinin A receptor. Nature Chemical Biology. 2021 Dec;17(12):1238-1244.
9. He, X., Duan, J., Ji, Y., et al. Hinge Region Mediates Signal Transmission of Luteinizing Hormone and Chorionic Gonadotropin Receptor. Computational and Structural Biotechnology Journal. 2022, 20, 6503-6511.
封面图来源:nature


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本篇文章来源于微信公众号:药时代
发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权