《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，明确推荐利托那韦片（Paxlovid）、安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液、阿兹夫定片等药物用于抗病毒治疗。除此之外，还有多款抗新冠病毒药物在华获批上市。
尽管抗新冠病毒治疗是当前的热门赛道，但可成药靶点稀少，目前已上市的新冠治疗小分子药物的靶点仅有两个：以Paxlovid为代表的3CL蛋白酶靶点；以阿兹夫定、莫诺拉韦为代表的RdRp靶点。
加之作用于“新冠S蛋白-ACE2手受体”的抗体药物，形成当前抗新冠病毒治疗的三足鼎立之势。
由河南真实生物研发的阿兹夫定是全国首个完全自主知识产权的新冠治疗药物。阿兹夫定在2022年7月获NMPA紧急附加条件批准用于新冠治疗，并于2022年8月10日正式列入《新型冠状病毒诊疗方案（第九版）》。
阿兹夫定通过在细胞内代谢成阿兹夫定三磷酸盐，作用于新冠病毒聚合酶（RdRp），在新冠病毒RNA合成过程中嵌入病毒RNA，从而抑制病毒复制，达到治疗新冠病毒感染的效果。阿兹夫定具有明显的降低新冠病毒载量的抗病毒效果，且无论对轻症、重症均有效。
值得注意的是，阿兹夫定不具有预防新冠的效果，仅用于治疗普通型新冠感染成年患者；同时，根据2021年6月国家药品监督管理局药品审评中心发布的阿兹夫定片申请上市技术报告，阿兹夫定片存在用药风险，根据过往动物试验结果显示，阿兹夫定具有高药物浓度下的遗传毒性和生殖毒性。
节选自《阿兹夫定片申请上市技术报告》
节选自《阿兹夫定片申请上市技术报告》
阿兹夫定是国内“最具性价比”的新冠抗病毒药物，定价330元1瓶。同时，真实生物也将参与即将举行的医保谈判，阿兹夫定片医保价格有望进一步降低。
作为第一款被FDA授权用于治疗新冠的口服小分子药物，由辉瑞研发的Paxlovid对新冠感染的治疗效果已经得到了有效验证，也是唯一一款纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的进口抗病毒药物。
Paxlovid由奈玛特韦与利托那韦两款药物组成，其中奈玛特韦起到主要治疗作用。奈玛特韦是目前唯一一款已经上市的基于3CL蛋白酶靶点开发的新冠治疗药物。3CL蛋白酶是新冠病毒中的主要蛋白酶，在新冠病毒的生命周期中发挥重要作用。由于新冠病毒变异株的3CL蛋白酶突变较少，药物对不同变异株的药效稳定，3CL蛋白酶被认为是可能终结“新冠军备竞赛”的最有希望靶点。目前有四十余款针对3CL蛋白酶靶点的药物处于研发阶段。
但奈玛特韦极易被肝药酶CY3PA代谢，导致药物失活，因此需要抑制肝药酶CY3PA的利托纳韦与其配合才能正常发挥药效。正因如此，Paxlovid不能与任何需要被肝药酶适度代谢以保证安全性的药物同时使用，在Paxlovid的说明书里，有超过30款药物禁止与Paxlovid同用。
节选自Paxlovid处方者患者资格筛选检查表，本表内黄色框表示应避免与Paxlovid同时给药药物，如需同时给药应调整剂量或特别监测；本表内红色框表示禁止该药物与Paxlovid合用
根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，Paxlovid适用人群为发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年。
Paxlovid在国内批准上市后，曾一度被炒至数万元一盒的天价。Paxlovid的医保支付价格目前已经从2300元/盒降低至1890元/盒。并有望在即将到来的2023年1月医保谈判中价格进一步下调。
2022年12月30日，由默沙东研制的新冠病毒诊疗药物莫诺拉韦胶囊（商品名利卓瑞/LAGEVRIO）正式通过NMPA审批上市，这也是国内批准的第三款新冠口服药，目前暂未纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中。根据中国国家药监局消息，莫诺拉韦的上市许可持有人应当继续开展相关研究工作，及时提交后续研究结果。
莫诺拉韦的靶点与前文提及的阿兹夫定靶点相同，同为RdRp。莫诺拉韦也会在新冠病毒新合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，从而抑制或清除病毒。
莫诺拉韦在临床试验阶段曾一度陷入争议，默沙东曾在2022年10月6日发布消息，针对具有疫苗高接种率，且年龄大多数小于65岁的人群，常规治疗加莫诺拉韦与常规治疗对比，截至第28天在降低住院率和死亡率方面没有统计学差异，没有达到主要终点。
目前莫诺拉韦的国内代理商国药集团暂未透露该药物定价。该药物在美定价为700美元1疗程，高于Paxlovid。
相关报道：刚刚！默沙东新冠口服药Molnupiravir获NMPA批准上市！
由腾盛博药、深圳第三人民医院、清华大学合作研发的安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法是中国首个自主知识产权新观病毒中和抗体联合治疗药物。其于2021年12月8日获得NMPA批准，于2022年3月纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》。腾盛博药表示，该药物在预防感染具有潜在有效性，并且已经在美启动了该药物用于暴露前预防的临床前研究。
新冠病毒通过其刺突蛋白（S蛋白）上的受体结合区域（RBD）与宿主细胞受体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，介导病毒进入人体细胞。所以目前大多数抗体研究均集中在阻断RBD与ACE2的结合方向。安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法也无出其外，原理同样是通过阻断病毒与人体细胞ACE2结合和膜蛋白融合，从而阻止病毒进入宿主细胞。
但S蛋白极易变异，基于该通路研发的药物普遍面临奥密克戎亚型毒株逃逸问题。根据柳叶刀子刊文章Omicron sublineage BQ.1.1 resistance to monoclonal antibodies，新的奥密克戎亚系BQ.1.1已经对目前所有正在临床研究或授权使用的单抗耐药。
目前安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国大陆定价为每人份1万元左右。
由阿斯利康研发的Evusheld曾是全球唯一一款可以用于新冠暴露前预防的中和抗体药物。Evusheld由替沙格韦单抗与西加韦单抗组合而成，与安巴韦单抗/罗米司韦单抗相似，同样通过阻断新冠S蛋白与ACE2受体结合对抗新冠感染。
尽管Evusheld并非疫苗，但也正面临与其它预防性疫苗一样的尴尬局面：病毒变异太快了。根据2022年8月《新英格兰医学杂志》论文，Evusheld已对BA.2.12.1、BA.4、BA.5变异株的中和效果已经下降，但仍有效果。根据北京大学谢晓亮教授团队研究，Evusheld已被新兴的奥密克戎BA.4.6、BA.4.7、BA.5.9亚型变异毒株逃逸，仅有由礼来研发，目前已在美上市的bebtelovimab仍然有效。
更糟糕的是，连bebtelovimab也对前段时间美国主流突变株BQ.1和BQ1.1失去中和作用，对于新近流行的XBB1.5毒株的中和作用尚有待观察。
今年6月，Evusheld在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区通过特殊进口审批，定价13300元/人。
工欲善其事，必先利其器，不断更新的治疗药物与疫苗是人类面对汹涌而来的新冠病毒变异株感染攻势时的剑与盾。挖掘更多潜在靶点，发明更多有效药物，将有效的抗病毒药物普及给每一个人，才能在这场没有硝烟的战争中将所有人武装起来。
参考资料
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新型冠状病毒肺炎诊疗方案 （试行第九版） -
各公司官网消息 -
智慧芽新药情报库 -
Omicron sublineage BQ.1.1 resistance to monoclonal antibodies -
BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection -
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-bebtelovimab -
阿兹夫定片申请上市技术报告：https://file.wuxuwang.com/zhuce/ssypfiles/e5d36909ee1240d2e86b0c3a15e0ac29上市审评报告.pdf -
https://mp.weixin.qq.com/s/hC9W6BvPTRMvthhf0OrC7w -
Paxlovid处方者患者资格筛选检查表 -
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