超越双螺旋——表观遗传学未来已来！中国新药项目寻找合作伙伴共创未来

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表观遗传学是指在生物体的碱基序列不变的情况下，内外环境的变化使基因型相同的个体或细胞发生可遗传的表型或表达模式改变的机制。常见的表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、X染色体随机失活和RNA调控等，其中组蛋白修饰是近年来抗肿瘤药物研发领域的热点。作为诺贝尔奖的风向标，2018年拉斯克基础医学奖就授予了加州大学洛杉矶分校的Michael Grunstein和洛克菲勒大学的David Allis，以表彰他们在组蛋白修饰调控基因表达机制上卓越贡献。近年来支持表观遗传学获得诺贝尔生理学或医学奖的呼声也在学术界日益高涨。

2018年拉斯克基础医学研究奖

Albert Lasker Basic Medical Research Award

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（图片来源：拉斯克基金会官网）

在组蛋白修饰调控机制中，多梳抑制复合体(PRC2)发挥着关键作用。在细胞水平上，PRC2会催化组蛋白H3蛋白27号位赖氨酸(H3K27)被1到3个甲基取代。其中，三甲基取代的H3K27me3型组蛋白会导致多梳蛋白目标基因（如抑癌基因等）在特定细胞中的转录抑制。因此，PRC2的活性不仅影响动物发育和细胞分化的转录调控过程，也与组蛋白修饰诱发的癌症发生发展高度相关。

PRC2由EZH2、EED和SUZ12三个亚基组成。科学界将PRC2作为药物靶点的探索始于寻找影响催化亚基EZH2的高频突变。研究发现，突变型EZH2对未甲基化底物的催化活性降低，而对单甲基化或双甲基化底物的催化能力显著增强。在突变型和野生型EZH2的共同作用下，H3K27甲基化过程的动态平衡向H3K27me3方向迁移，而获得该突变的肿瘤细胞也被证实对Tazemetostat和GSK126等靶向EZH2的第一代PRC2抑制剂敏感。

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Source: Trends in Biochemical Sciences, 2017, 42, 531-542

全球首款EZH2抑制剂Tazemetostat已于2020年被美国FDA加速批准上市，用于滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤。在2022年6月，成功研发Tazemetostat的Epizyme公司宣布与法国Ipsen公司合并，该交易的现金对价不低于2.47亿美元（外加每股1.00美元的价值权证 CVR）。该对价较之Epizyme公告交易前30日的平均收盘价溢价约144%。值得一提的是，和黄医药已于2021年8月从Epizyme获得了Tazemetostat在大中华地区的研发、生产、商业化权益，并已于2022年7 月29日完成了中国桥接研究的首次给药。

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图片来源：Tazverik.com

以Tazemetostat为代表的第一代PRC2抑制剂通过直接与EZH2结合并与甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争，而进入它们的活性中心。然而，对SAM的竞争性抑制会诱使肿瘤细胞产生针对EZH2的二次突变，进而产生耐药性。因此，克服靶向EZH2亚基的催化抑制剂的耐药性成为了亟待解决的新挑战。

后续研究发现，PRC2的另一个亚基EED通过与HK27me3的结合，可对EZH2的活性和PRC2的功能产生显著影响。因此，靶向EED的变构位点为抑制PRC2的活性开辟了一条新的研发策略。利用该策略开发的第二代PRC2抑制剂在克服耐药性问题上已取得突破。当PRC2酶蛋白通过其EED亚基上的芳环结构与催化产物H3K27me3结合时，它的催化活性被高度激活。在果蝇模型上观察到，H3K27me3识别功能缺失的突变型会与PRC2敲除的突变型产生完全相同的表型。该正反馈效应的验证为第二代PRC2抑制剂的开发提供了坚实的理论依据。全球正在开发中的第二代PRC2抑制剂（如下表）通过占据或重构EED内的芳环结构，阻断了PRC2对H3K27me3的识别，进而抑制了EED对EZH2的变构激活效应。更令人可喜的是，通过大量动物模型的验证，第二代PRC2抑制剂在已对SAM竞争性抑制剂产生耐药的肿瘤细胞上仍具有完整的活性，这为开发出持续有效的靶向治疗药物带来了曙光。此外，PRC2复合体在与第二代PRC2抑制剂结合，并发生催化活性改变后，其结构和其他功能未产生改变，这也为临床应用的安全性打下了良好的基础。

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Source: Nature Chemical Biology, 2017,13, 345–346

全球领先的EED在研项目：

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据悉，由我国自主研发的某创新口服PRC2-EED高效抑制剂已顺利完成所有临床前研究，并已开放专利授权合作。相较于诺华制药开发的已进入临床二期的全球首款EED抑制剂MAK683，该候选化合物具有更好的药代动力学特性，在多种动物模型中均显示出更好的血浆稳定性、更高的血浆暴露量和更优的口服生物利用度。有效性方面，该候选化合物在人弥漫大B淋巴瘤CDX等多个动物模型上显示出比MAK683更优的肿瘤抑制效果，有望在同靶点产品中显示优秀的竞争力。同时，在获得性耐药模型上，也充分验证了该候选化合物对于Tazemetostat的优效性。

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