从 “皇帝新衣”撤市和历史首封特殊CRL看FDA加速批准

ORR高达100%！这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

再生元已收到美国FDA就其CD3/CD20双抗odronextamab治疗复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）和R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的BLA申请发出的完整回复函（CRL），期盼中的第二种抗癌药物上市计划受挫。不寻常的是，打败他们的，既不是临床数据，也不是生产问题，而是FDA的新监管政策。

再生元没有遇到任何疗效、安全性、临床设计、标签或生产相关的常见问题，而仅仅是因为没有在药物批准之前完成确证性试验OLYMPIA的患者入组工作。

这与FDA推行的加速批准新政有关。长期以来，FDA的加速批准策略就受困于很多制药商对于上市后验证性研究的暧昧态度。FDA规定，在通过替代终点获取加速批准的药物，在其上市之后必须进行验证性临床研究，以获得最终的标准批准。但很多开发商在“芝麻开门”之后并没有积极开展上市后研究工作，使得很多安全性和有效性仍然存疑的药物一直“有恃无恐”地在市场中纵横捭阖。

有些开发商信奉的理念也许就是“只要我不证明我是无效的，我就暂时是有效的”。一个例子是不久前刚刚选择主动退市的阿尔茨海默病单抗疗法Aduhelm，直到其因为市场表现不佳而选择“归彼大荒”之时，它的开发商渤健仍然没有完成Aduhelm的上市后验证研究，此时距离它获得加速批准的时间已经快过去了三年。而三年并不是加速批准药物开发商“无为而治”的最高纪录。

Mylan的Sulfamylon® (Mafenide Acetate，USP) 直到仿制药上市都没有完成他们的上市后研究，前后经历几十年的时间。

这让FDA与药企之间就加速批准的不信任急速加剧，近年来FDA对于加速批准的关口迅速收紧。

1 从ALS疗法撤市看FDA加速批准的灵活性问题

ALS（Amyotrofisk lateral sklerose，肌萎缩侧索硬化症），俗称渐冻症，是一种神经系统退行性疾病。它主要影响人体的运动神经元，导致肌肉无法正常运作。这一疾病还会损害患者的神经系统，影响他们的肌肉控制能力，最终导致肌肉萎缩和功能丧失患者群体遭受重创。

ALS目前并没有非常有效的疗法，去年批准的Qalsody（tofersen）针对的是ALS患者中超氧化物歧化酶 1（SOD1）基因（SOD1-ALS）突变的患者，在整体散发性ALS患者中只占据1-2%的比例。对于ALS患者雪上加霜的是，Amylyx Pharmaceuticals 3月8日声明，他们的ALS 的药物 Relyvrio 在一项大型临床试验中未能为患者带来任何益处。Relyviro是Amylyx在2022年9月获批的ALS药物，由两种简单的小分子有效成分苯丁酸钠sodium phenylbutyrate和牛磺酸二醇taurursodiol组成。Relyviro通过了FDA加速批准，但其随后664 名 ALS 患者参加的 3 期上市后研究PHOENIX失败。结果表明，Relyvrio的效果与安慰剂并没有统计意义上的显著差别。也就是说，ALS患者每年花费16.3万美元使用了一款“安慰剂”，却落得一个人财两空的结果。

Amylyx表示，他们有可能接下来将Relyvrio撤市。然而这起事件对于业界的巨大影响，在于人们对FDA加速批准药物过程中“灵活性”把握的诟病。Amylyx当年在递交Relyvrio的NDA申请时，申请材料中的就是模棱两可晦暗不明的数据，但令人吃惊的是，FDA仍然顺水推舟地给予了这款有效性存在巨大疑问的ALS药物监管批准。这背后是ALS疗法巨大的未满足现状，以及来自患者群体和ALS倡导者组织的巨大压力。

Relyvrio绝不是一个孤例，FDA在加速审批过程中表现出来的灵活性经常会令他们反受其累。FDA审批史上最大的争议之一，渤健的阿尔茨海默病单抗疗法Aduhelm就在今年1月31日惨淡落幕。渤健主动将这款药物撤市，留下了没有完成的上市后验证性研究，以及FDA鼓励阿尔茨海默病疗法开发上的壮志未酬。

FDA在针对罕见病疗法的开发过程中，体现出了他们作为监管机构的灵活性（主要体现在加速批准），这是常规药物开发难以享受到的特殊优惠。但在加速批准过程中导致的无效药物批准，最多的还是体现在肿瘤学产品的领域。

2021 年 8 月，罗氏撤回了他们的针对三阴性乳腺癌的药物 atezolizumab。这款药物在两年前的2019年通过加速批准的途径上市，但atezolizumab的上市后的后续研究IMpassion131表明，atezolizumab 对肿瘤生长几乎没有影响。更有甚者，接受atezolizumab药物治疗的患者甚至比未接受该药物治疗的患者在治疗后存活两年的可能性更小。FDA在2021年获得了IMpassion131临床结果之后认定，atezolizumab无法获得常规批准，罗氏也随即撤回了这款药物针对乳腺癌的加速批准。EMA也进行了相似的操作。

加速批准基于的临床研究并不一定证据充分，而且也有可能是通过替代终点实现的。FDA此前要求申请者在获得加速批准之后继续开展上市后研究以确认疗法的有效性（也可能包括安全性）。这是一种在特殊情况下的妥协，所以必然造就一些“皇帝的新衣”那样无效的药物。

虽然“妥协”总是难免的，但在妥协的过程中把握怎样的尺度，却一直是FDA的挑战，他们始终面临着“不审势即宽严皆误”的困局。从另一个角度看，在加速批准中获得最大的利益的那些开发商，他们在上市后研究的过程中也常出现“三心二意、心猿意马”的情况。尤其是那些加速上市后成为重磅炸弹的药物，每天的销售量就至少在276万美元，因此拖延上市后研究结果的出炉，是他们可能无效的药物攫取最大化利润的最直接有效的手段。直到FDORA (《食品和药品综合改革法案》，Food and Drug Omnibus Report Act) 法案的出炉才授予了FDA勒令开发商尽快完成上市后研究的权力。研究人员指出，在验证性研究中失败的药物撤市中位时间为4年，有的甚至要需要几十年（Mylan的Sulfamylon® (Mafenide Acetate，USP)）。

通过加速批准上市的药物中，有三分之二针对的是肿瘤学适应症。研究显示，目前有近 200 种癌症疗法通过加速批准途径上市，其中约半数的上市后研究通过规模更大的数据成功地验证了药物的有效性。然而后续研究失败已导致 26 种药物退出，并且有68 种肿瘤学药物的上市后研究仍然没有完成（图1）。

图1. FDA加速批准的肿瘤学疗法后续研究结果。（图片来源：Nature）

并不是所有开发商在面对其加速批准药物的上市后研究的失败，都会在第一时间将其产品撤市。研究发现，那些获得加速上市的肿瘤学产品，往往很快就会得到医生的推介。研究人员选取的五种加速批准但最终被撤回的癌症药物。他们发现，在这些药物上市之后，临床医生很快就会开具它们的处方。大约四分之一的符合条件的患者获得了加速批准药物。这些药物的最高使用期大多数是在批准后的第一年内，当进一步的证据未能证实药物的有效性时，处方量开始放缓，但并没有完全停止。即使在这些药物的加速审批被撤回后，临床医生仍继续向 10% 的符合条件的人开出这些加速批准药物（图2）。

从 “皇帝新衣”撤市和历史首封特殊CRL看FDA加速批准

图2. 加速批准药物atezolizumab销量走势图。（图片来源：Nature）

2 先买票，后上车，再生元成为首个试法者

从 “皇帝新衣”撤市和历史首封特殊CRL看FDA加速批准

面对这种加速上市药物有效性存疑的挑战，以及有些开发商三心二意的上市后验证性研究，FDA已经获得了FDORA (《食品和药品综合改革法案》) 赋予的权柄，要求开发商在申请加速批准之前就开始验证性临床试验计划，收集日后申请常规批准的必要数据。在FDORA生效之后，FDA已经依靠这项法案勒令Oncopeptides的多发性骨髓瘤药物 Pepaxto（Melphalan flufenamide）撤回加速批准。Pepaxto因此成为了第一个遵循了FDORA中规定的“快速撤回程序”的药物。FDORA 法案改革的主要目的之一就是简化撤回程序，可以不召开公开听证会而直接撤回批准。

与FDA改革加速批准监管相关的条例还包括在递交加速批准申请时，申请者必须提供该项目的验证性研究“正在进行之中”的证明，再生元就成为了这条新规矩的首个试法者。

长期以来，FDA的加速批准策略就受困于很多制药商对于上市后验证性研究的暧昧态度。FDA规定，在通过替代终点获取加速批准的药物，在其上市之后必须进行验证性临床研究，以获得最终的标准批准。但很多开发商在“芝麻开门”之后并没有积极开展上市后研究工作，使得很多安全性和有效性仍然存疑的药物一直“有恃无恐”地在市场中纵横捭阖。有些开发商信奉的理念也许就是“只要我不证明我是无效的，我就暂时是有效的”。最明显的一个例子就是不久前刚刚选择主动退市的阿尔茨海默病单抗疗法Aduhelm，直到其因为市场表现不佳而选择“归彼大荒”之时，它的开发商渤健仍然没有完成Aduhelm的上市后验证研究，此时距离它获得加速批准的时间已经快过去了三年。而三年并不是加速批准药物开发商“无为而治”的最高纪录。Mylan的Sulfamylon® (Mafenide Acetate，USP) 直到仿制药上市都没有完成他们的上市后研究，前后经历几十年的时间。

总结

加速批准，最初是在1992年针对从20世纪80年代以来开始的HIV肆虐而制定的特殊政策，但逐渐转向了罕见病和肿瘤学产品。FDA在加速审批的过程中，支持规模较小的临床研究以及较短的研究时间，并且允许使用替代临床终点，但要求申请者在获得加速批准之后继续进行上市后验证性研究，补充加速申请时未能递交的数据。在加速批准的过程中，FDA应该把握怎样的尺度，成为了行业讨论的焦点问题。

如今ALS疗法Relyvrio的失败为这个讨论又增添了新的素材。FDA在加速批准过程中对于灵活性的把握，以及是否应该建立一个明确而透明的审批尺度和流程，是目前争论最多的地方。

除此之外，加速批准上市的药物，在定价标准上应该采取怎样的策略，也是行业讨论的核心话题，这一点在退市的Aduhelm和上市后研究失败的Relyvrio上都体现得非常明显。虽然药物定价目前超出了FDA的监管范围，但向一款没有效果的高价药物打开市场大门，却是FDA的决定所形成的。

与此同时，采取传统的磨洋工的态度对待上市后验证性研究的策略将不再行得通，这一点从再生元收到的两份CRL可以见微知著。FDA明确要求申请者在递交NDA和BLA的加速批准申请的同时出示验证性研究正在进行之中的证据。这个条例也明确地表明了FDA紧缩加速批准监管政策的风向。

Ref.

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Mylan Institutional, Inc.; Withdrawal of Approval of a New Drug Application for SULFAMYLON® (Mafenide Acetate, USP) Powder for 5% Topical Solution. Regulation.gov. 30. 11. 2022.

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