6:4反对!开了7个半小时的会,FDA这次能扛住公众的压力吗?

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批 罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑
6:4反对!开了7个半小时的会,FDA这次能扛住公众的压力吗?
北京时间3月31日凌晨5点半,FDA结束了7个半小时的「外周和中枢神经系统药物咨询委员会(PCNSDAC)」会议,最终投票结果为6:4反对,专家还是认为目前该研究结果,不足以支撑AMX0035的「有效性」结论。
完整的会议录像,将在近期发布于药时代公众号上,关注药时代,获取最新消息。)
6:4反对!开了7个半小时的会,FDA这次能扛住公众的压力吗?
AMX0035是Amylyx的一款针对肌萎缩侧索硬化(ALS)的产品,ALS也就是俗称的“渐冻症”——“冰桶挑战”的那个“渐冻症”。
其实在会议前2天,FDA的统计学家就已经对表达了对该产品疗效和的担忧,认为临床研究证据不够充分。统计学家是专门分析数据的,发表这样的评论说明Amylyx的研究数据确实有比较明显的问题,p值不太行。
消息发布后,Amylyx股价应声下跌,最大跌幅达到55.3%,不知道这次的会议结果,会不会对本不富裕的市值造成二次打击。
6:4反对!开了7个半小时的会,FDA这次能扛住公众的压力吗?
来源:雪球
不同于此前的针对信达/礼来的ODAC会议,讨论了很多“题外话”,这次咨询会上,所有的专家都“化身”成了数据分析师,陷入了统计分析的漩涡里。每位专家都从不同的角度,给出了在自己看来对数据的最佳解释。
 

会场上的声音

此前PCNSDAC最著名的案例是:去年关于Biogen阿尔兹海默病药物Aduhelm的讨论,本次会议上有两位专家参与过“Aduhelm讨论会”,并且能看得出来受到了Aduhelm的一些影响。
专家咨询委员会会议有一项规定:专家认为现有证据不足以支撑疗效结论时,可以向FDA提问其他补充信息。参加过“Aduhelm讨论会”的Caleb Alexander博士向FDA提问:在ALS研究中,有一种名为“神经微丝 ”的生物标记物,是否如同阿尔兹海默病中的β淀粉样蛋白或Tau蛋白一样,可以佐证药物的疗效?
FDA的回应是:药物对“神经微丝”变化的影响可以作为参考,但“神经微丝”水平的变化不适用于作为临床终点,也并不能作为代替生物标记物用于ALS药物的加速批准。
最终,Caleb Alexander投出了反对票。
此外,会上还花了大量的时间(接近两个小时)用于讨论公众提出的意见。这也表明了公众意见给FDA造成了多么大的压力,使得FDA在证据实在不够充分的情况下,还要召开专家咨询委员会来讨论药物有效性。
公众意见的发表人大多是ALS的患者,发言极为慷慨激昂,阐述ALS对其生活造成的严重影响,具体可以参照最著名的“渐冻人”:史蒂芬·霍金。
最后发言的公众代表提到了加速批准”的问题,还Q到了我们的“老朋友”——FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士。发言大意是:看看人家管肿瘤药的,在审批上多灵活,你们负责“神经性疾病”的部门咋就不能学学。
此前,前FDA顶级科学家王亚宁博士莅临药时代直播间时,曾对FDA专家咨询委员会的职能做过介绍:每位专家都被要求,必须以手上的资料为依据,不受其他信息影响,做出投票决定。
不过公众显然不这么认为,美国ALS患者协会发表了一份言辞激烈的声明抨击了投票结果:你们现在有两个选择,第一,批准一款安全的药物帮助ALS患者;第二,推迟批准,等待更多的证据,然后眼睁睁看着更多的ALS患者死亡。

更多有关ALS的内容

ALS介绍

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Scierosis,ALS)是一种非常严重的神经退行性疾病。早期与运动神经元疾病具有完全等同的含义,特指先有下运动神经元损害,之后又有上运动神经元损害的一个独立的疾病。但后来发现还有另外两种变异情况,即病程中始终只累及上运动神经元或下运动神经元,前者称为原发性侧索硬化(PLS),后者称为脊髓性肌萎缩(SMA)。
该病是由于大脑、脑干和脊髓中运动神经细胞受到侵袭,患者渐进性肌肉无力,还伴随累及说话、吞咽和呼吸功能减退,最终瘫痪,呼吸衰竭是ALS患者最常见的死亡原因。此病属于一种罕见疾病,发病率约为(1.5-2.4)/10万,普遍率约为5/10万。目前,ALS尚无治愈或有效的治疗方法,药物可以减轻症状,延缓病程。
此病病因尚不明确。ALS患者的运动神经元在细胞和分子水平上的病理表型包括:因活性氧自由基胁迫或活性谷氨酸毒害等因素导致的细胞死亡、自体免疫反应、神经炎症反应、神经营养因子缺乏、轴突运输缺陷、超兴奋性或低兴奋性、神经肌肉接点功能异常、细胞核质运输功能异常、线粒体功能异常、自体吞噬功能异常、RNA加工错误和蛋白错误聚集等。
ALS分为家族性和散发性2种。家族性ALS 占总发病率5~10%,散发性占90~95%。目前鉴定出和ALS相关的基因突变已有100多个,已发现导致家族性ALS的突变基因包括C9orf72、SOD1、FUS和TDP-43等。C9orf72基因突变是ALS 最常见的遗传原因之一。其中,C9orF72 基因的突变约占家族性 ALS 病例的 34% 和所有 ALS 病例的 12%。
目前有两种药物获得FDA批准用于治疗ALS,分别是利鲁唑(Riluzole,Rilutek)和依达拉奉(Edaravone,Radicava)。前者是一种谷氨酸拮抗剂,通过降低患者大脑中化学信使(谷氨酸)的水平减缓病情发展;后者是一种具有抗氧化作用的自由基清除剂,既可抑制过量自由基和氧化产物的产生,又可激活Nrf2/HO-1通路,对抗细胞调亡,目前该药是注射液,其口服制剂FNR22(以前称为TW001)现已进入临床III期阶段。
 

另一款产品

除了AMX0035,近期还有一款ALS药物研发受阻——渤健和Ionis合作开发的候选药物BIIB078。
3月28日,渤健(Biogen)和合作伙伴Ionis Pharmaceuticals宣布,将终止C9orf72相关ALS的候选药物BIIB078的临床开发。
2018年4月,渤健和Ionis 扩展了在治疗多种神经疾病的反义寡核苷酸(ASO)疗法方面的研发合作。为了攻克ALS,渤健先后启动了多条管线,其中包括BIIB067(Tofersen)、BIIB078(IONIS-C9RX)、BIIB100(XPO1 inhibitor)、BIIB105(ATXN2 ASO)等。可以看出,渤健很看好ASO疗法在ALS治疗上的前景,这4条管线几乎都与ASO药物有关。
2021年10月,渤健宣布一项失败的临床试验结果:针对SOD1靶点治疗ALS的在研药物Tofersen的III期试验VALOR研究未达到主要终点,即在28周内Tofersen对于患者的病情改善及延缓效果与安慰剂相比未体现出显著差异。尽管渤健仍选择积极的态度,表示不会放弃Tofersen,但这种乐观并没有什么帮助。
本周一渤健又宣布放弃了ALS候选药物BIIB078。BIIB078(IONIS-C9RX)是渤健从Ionis引进的另一款ASO疗法,靶向的是C9orF72基因。
根据BIIB078的声明:
在高达60mg的剂量组中,BIIB078组和安慰剂组之间没有一致的差异。BIIB078 90mg剂量组的参与者在次要终点上比安慰剂组有更大的病情恶化趋势。
在I期研究中没有显示出临床效益,虽然它似乎通过了安全性和耐受性的主要终点,但它没有达到任何次要终点。合作伙伴表示,他们将终止该项目,包括一项正在进行的BIIB078开放标签扩展研究。

结语

以往我们认为,肿瘤是人类医疗领域的“一生之敌”,但其实在涉及大脑的“神经病学”领域,才是人类科学最举步维艰的地方之一。
尤其是神经退行性疾病,无论是阿尔兹海默病还是ALS,目前都没有发现确切的发病机制。
因此我们也能理解监管机构在面对此类药物时的两难局面。
尽管FDA不倾向于批准AMX0035,委员会的建议也是不批,但是除开该领域之外的你,尤其是最重要的患者群体都希望能有一款新药尽快获批。所以最终的决定尚不可知,只能等待6月29日的正式决定。
从这次的事件中我们也能看出,“未被满足的临床需求”不仅仅是争取监管机构批准药品的重要考量,如果这个需求足够迫切,患者的能量也是巨大的。
“未被满足的临床需求”,重点在“临床”;而临床的重点,无疑是患者。
相信这也是每一个做药人,最初选择这份事业的初心。
不忘初心,方得始终。
参考资料:
  1. https://endpts.com/breaking-fda-advisors-say-in-6-4-vote-that-amylyxs-als-drug-is-not-effective-what-will-the-agency-do/

  2. https://endpts.com/slammed-with-fresh-clinical-failure-biogen-and-ionis-discard-early-stage-als-candidate/

  3. https://endpts.com/breaking-amylyx-shares-routed-on-skeptical-adcomm-docs-but-did-the-fda-leave-an-open-door-on-unmet-als-need/

  4. 肌萎缩侧索硬化症(ALS)新药!AMX0035(PB-TURSO)在美国和欧盟进入审查:显著降低死亡风险!

  5. 其他公开资料

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批 罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

版权声明/免责声明

本文为原创文章,版权归拥有者。

仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。

欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!

文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自网络

根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!

6:4反对!开了7个半小时的会,FDA这次能扛住公众的压力吗?

推荐阅读

 

6:4反对!开了7个半小时的会,FDA这次能扛住公众的压力吗?
6:4反对!开了7个半小时的会,FDA这次能扛住公众的压力吗?点击这里,帮您找到理想的合作伙伴!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

(0)
打赏 为好文打赏 支持药时代 共创新未来! 为好文打赏 支持药时代 共创新未来!
上一篇 2022年3月31日 16:33
下一篇 2022年4月1日 19:08

相关推荐

公众号
公众号
分享本页
返回顶部
“如何讲好新药的故事 | 创新药公关策略探讨沙龙”在上海张江顺利举办,圆满成功!点击这里欣赏现场图片!