CAR-T之父Carl June团队发文,CAR-T疗法治疗实体瘤安全可行!

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CAR-T之父Carl June团队发文,CAR-T疗法治疗实体瘤安全可行!
CAR-T之父Carl June团队发文,CAR-T疗法治疗实体瘤安全可行!
谈到CAR-T,我们总是会联想起Emily。2010年,年仅5岁的她被诊断出患有B细胞急性淋巴性白血病,就在医生表示无能为力时,她的父母放手一搏——2012年,费城儿童医院正在对尚处于起步的CAR-T细胞疗法进行临床试验,原本所有人只希望这款药物能够为Emily减轻一些痛苦,却没有想到这款药物奇迹般地治愈了艾米丽的癌症。迄今为止,艾米丽已被成功治愈多年。
3月21日,推动首款CAR-T细胞疗法上市的CarlJune团队,在国际顶尖医学期刊《NatureMedicine》杂志上发表了题为:“PSMA-targetingTGFβ-insensitive armored CAR-T cells in metastaticcastration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial ”的研究论文。
CAR-T之父Carl June团队发文,CAR-T疗法治疗实体瘤安全可行!

图片来自:《NatureMedicine》官网

CART-PSMA-TGFβRDN的首个人类I期临床试验数据结果(NCT03089203)表明抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤是可行的,且总体上是安全的。未来应研究针对实体瘤肿瘤微环境的多管齐下的方法进一步改善治疗效果
靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种非分泌性膜酶,具有羧肽酶和叶酸水解酶的活性、以及较大的细胞外结构域,在转移性去势抵抗性前列腺癌(以下简称“mCRPC”)中高度表达,代表了一种可用于免疫治疗的相关抗原。
即使CAR-T细胞经历千辛万苦终与癌细胞结合,然而肿瘤的免疫抑制微环境也会影响表达。肿瘤微环境(TME)由肿瘤团块及周围不同的细胞和非细胞成分组成,在肿瘤治疗进展中起着重要的影响作用。一方面,TME具有低含氧量、低PH、氧化应激、免疫检查点介导的免疫衰竭以及可溶性因子等特征,这些条件促进了肿瘤的生长、免疫逃逸以及转移。另一方面,癌细胞生长快速,使细胞经常处于一种缺氧状态,癌细胞关闭了线粒体的有氧氧化,能量由葡萄糖无氧酵解提供,从而导致癌细胞内乳酸的积累,PH降低。
CAR-T应用于mCRPC治疗就面临免疫抑制性肿瘤微环境的挑战,mCRPC中TGF-β的显著高表达会严重限制工程化T细胞治疗潜力。此项CAR-T疗法以PSMA为靶点,同时对CAR-T进行优化设计,以表达TGFβRDN,从而通过阻断TGF-β信号转导以增强患者抗肿瘤免疫。
不同于血液肿瘤靶点多为单一且具有特异性,实体瘤特异性抗原少,当前发现的肿瘤高表达抗原多为肿瘤相关抗原,在正常组织中也有表达,这导致了CAR-T疗法容易产生细胞毒性。即使是CAR-T治愈的emily,在用药过程中也出现了严重的免疫反应,必须用药干预。同样的情况也出现在许多针对HER2的CAR-T临床试验中,患者甚至出现了危及性命的副作用。所以,CAR-T在治疗实体瘤的安全性需要被反复验证。
在NCT03089203试验中,所有预定的终点都达到了:18名mCRPC患者参加了这项试验,13人接受了4种不同剂量水平的治疗。13人中有5人出现2级或以上细胞因子释放综合征,3人的前列腺特异性抗原(PSA)下降≥30%。可以说,该项临床研究提供了对靶向PSMA抗TGF-β的CAR-T疗法安全性的深入了解
我国癌症等级中心数据显示:2019年,我国癌症新增病例约440万名,其中约20万名为血液癌症,仅占整体癌症发病率4.5%。对于抗癌神药CAR-T来说,实体瘤才是抗肿瘤的主战场,尽管实体瘤更难攻克。
截至目前,FDA已批准了5款CAR-T疗法上市,而我国也在2021年批准了两款CAR-T疗法上市。
CAR-T之父Carl June团队发文,CAR-T疗法治疗实体瘤安全可行!(数据来自CPM新药研发数据库,国内外获批上市的CAR-T上市疗法)
根据中国国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)官网数据显示:中国首个针对实体瘤的CAR-T细胞疗法CT041获准进入确证性II期临床试验,主要治疗既往接受过至少二线治疗失败的Claudin18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌(GC/GEJ)。去年,通过让CAR-T细胞自表达PD-1抗体也有效帮助实体瘤患者延长了生存期。
纵观全球,目前CAR-T是最火热的赛道之一,但在实体瘤CAR-T疗法领域,目前布局企业较少,存在更多的机会。相信随着CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗中的不断推进,将会有更多癌症患者可以从中受益。
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