Resmetirom临床III期数据积极，NASH领域差异化竞争迎来黄金期

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非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的进行性代谢应激肝损伤疾病，其疾病谱由轻及重依次包含非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic hepatic steatosis）（等同非酒精性脂肪肝Nonalcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。NAFLD全球患病率为25.24%（95% CI ：22.10-28.65），NASH在总人群中的患病率约1.5-6.45%，且患病率逐年增加。目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物获批上市。

2022年1月31日，Madrigal公司披露旨在治疗NASH的新药Resmetirom首个全球III期临床研究积极的试验数据，给NASH患者带来新希望的同时，也预示着NASH领域的新药开发即将迎来新一轮黄金期。

“

如何解读Madrigal公司的临床结果？目前NASH新药研发领域的最新动态是什么？THR-β、FXR、GLP-1R是NASH领域的最佳选择吗？

”

带着这些问题，药时代第一时间连线专注于肝脏疾病研发的雅创医药首席医学官刘确博士。

刘确医学博士

雅创医药首席医学官

刘博士拥有同济医科大学医学博士学位和加拿大阿尔伯塔大学博士学位，在NASH、PBC及其他肝病领域有超过20年的临床经验，是代谢领域著名的临床科学家。曾在武田、艾尔建等药企主导多款新药的临床研究，其中他作为临床负责人推动了艾尔建AURORA的NASH III期研究，并主导了NGM Biopharmaceuticals NGM313（FGF21靶点）的临床开发，现阶段NGM313已成功被默沙东引进并继续进行临床开发。目前刘博士担任雅创医药首席医学官。

药时代

DrugTimes

Madrigal的临床试验结果让THR-β这个靶点受到的关注程度大幅度提高，请问刘博士如何看待THR-β这个靶点和相关新药研发赛道呢？

刘确博士

雅创医药首席医学官

我们很高兴看到NASH领域又一个III期临床试验取得积极的结果。

Madrigal公司为Resmetirom设计了两个III期临床试验，其中MAESTRO-NAFLD-1研究针对NAFLD人群，以安全性作为主要的研究终点，同时设置包括肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）及血脂、NITs改变等作为次要终点；MAESTRO-NASH研究则作为NASH适应证注册的关键性研究，招募非肝硬化的NASH人群，参照FDA指导原则，以NASH缓解同时纤维化无恶化（52周）作为首要评估终点，52周治疗之后持续开展延展性研究，以获得长期临床结局终点相关数据（最长54个月）。

Madrigal此次公布的是第一个III期试验的topline数据。数据显示，近1000例患者接受每日80 mg 或100 mg resmetirom治疗52周安全性和耐受性良好（见表1）。有效性方面，相对于安慰剂组，治疗52周后resmetirom治疗组平均肝脏脂肪含量下降（MRI-PDFF）超过40%，同时伴随包括LDLc在内的血脂水平的显著改善（见表2）。这与其此前公布的2期研究结果一致，也让我们对MAESTRO-NASH研究能否达到预设的疗效终点充满期待。

表1（图片来源：Madrigal公司官网）

表2（图片来源：Madrigal公司官网）

根据Madrigal的计划，MAESTRO-NASH研究包含约900例患者52周肝穿结果的topline数据将在2022年第三季度发布。该研究的有效性结果和安全性数据，结合MAESTRO-NAFLD-1研究人群的安全性数据，将支持Madrigal向FDA申请加速审批上市（Accelerate Approval）。如果一切顺利，我们有望在2023年看到FDA批准第一个用于NASH患者治疗的药物上市。

随着两项研究的逐步推进，一些大家关注的观点或假设也将逐步获得验证，例如：

临床上达到或超过30%的肝脂肪相对改变（MRI-PDFF）是否关联肝脏组织病理学改善（Patel, et al, 2016）？
长期治疗下，THR-β激活带来的NASH缓解，结合血脂（如LDLc, 甘油三酯）改善，是否可以逆转肝纤维化，以及是否可使患者长期获益？

药时代

DrugTimes

除了积极的临床数据，您认为Madrigal的这个III期试验有何可圈可点之处？

刘确博士

雅创医药首席医学官

除了安全性和有效性数据，我们注意到，这个近千例患者参加的试验是首个不依赖肝脏活检，而是通过非侵入性成像生物标志物（MRI-PDFF）进行筛选患者和评估疗效的III期临床试验，为探索影像学生物标志物作为替代终点开展了有益的尝试。

众所周知，FDA一直严格要求以肝穿刺病理学从炎症和纤维化改善两个角度评价NASH的临床III期试验结果。肝穿刺作为侵入性手段，一方面降低病人临床入组的动力，另一方面由于技术的局限性以及不同病理阅片人可能引入的主观偏倚，可导致高达25%的结果偏差。过去十年间，制药界一直在和FDA探讨用生物标志物等非侵入性手段替代活检的可能性。非侵入性的检测手段，包括生物标记物（如FIB-4、NFS、ELF）以及影像手段等（如Fibroscan）已呈现出与NASH疾病严重程度、长期病理改变以及临床终点事件极高的相关性。目前，超声和磁共振成像 (MRI) 生物标志物临床用于脂肪肝的诊断；MRI-PDFF用于临床跟踪监测肝脏脂肪含量变化；肝脏弹性成像技术则用于肝纤维化的诊断。然而，当我们单独使用这些非侵入生物标记物时，这些指标对NASH的综合诊断准确性仍然不高。这也意味着或许单一的生物标志物无法准确预测诊断结果，因此需要把不同机理的生物标志物组合起来整体分析，才有可能找出最有效的生物标记物组别。

在2021年，一组生物标记物NIS4TM（miR-34a-5p、alpha-2 macroglobulin、YKL-40，以及HgbA1c）成为第一个被FDA批准的用以筛选具有NASH风险的非侵入性检测手段（NIT）。目前，多个血液中的NIT联合影像（Fibroscan、MRE、MRI-PDFF）的组合，例如FAST、MAST、MEFIB、MASEF等已处于临床开发阶段。FDA对于这些新技术的开发表示肯定并给予全力支持。这些技术未来有望用于NASH的诊断、监测疾病进展并最终全面取代肝穿。当然，这也需要更多的投入和更大样本量的数据支持，我们也非常期待见证NAFLD/NASH非侵入检测手段上的不断突破。

对于肝脏穿刺活检而言，近两年随着人工智能（AI）与医药行业的深度融合，通过AI机器深度学习的方式来帮助病理学家读片已悄然成为未来发展的热点之一。2021年9月22日，美国FDA批准一款AI软件帮助病理学家检测前列腺癌。该软件名为Paige Prostate，是第一个获批的病理学AI读片系统。近期，由PathAI开发的基于AI病理阅片的NASH药物研发工具（AIM-NASH DDT）已被FDA纳入其生物标志物认证流程（Biomarker Qualification Program），势必为NASH新药研发注入创新科技动能。

我们看到越来越多的公司开始关注并开展生物标志物的研发工作。相信在未来几年里，一定会涌现出更多有临床价值的生物标志物组合，用于对NASH疾病进展的预测或分层，这些数据的积累将为非入侵生物标志物的广泛应用进一步夯实理论基础。

药时代

DrugTimes

由于NASH的发病机制非常复杂，所以越来越多的专家认为组合疗法是NASH新药研发的大方向，您如何看待这个观点？什么样的组合疗法是合理的好的组合疗法？

刘确博士

雅创医药首席医学官

我赞同这一观点，这是大方向，大趋势。

组合疗法（Combo Therapy）不是简单地把两款或多款药物组合在一起，当我们考虑和评价一个联合疗法的时候，我们首先考虑机制互补，同时看能否针对其它伴发的代谢异常有所改善，因为多数NASH患者可能合并一种或多种代谢性疾病，如肥胖、高血脂以及糖尿病。一个具有临床意义的联合治疗方案应包含抗炎、抗纤维化、缓解肝脏脂肪变性并改善代谢综合征多种作用机制的药物。目前最具有前景的联合治疗方案是将FXR激动剂与GLP-1R激动剂、THR-β激动剂进行组合。

FXR激动剂最主要的作用是不仅仅抗炎，同时能够改善纤维化，这已经被奥贝胆酸的III期临床试验所验证，也被业界所认可。THR-β激动剂有望能够显著改善肝脏脂肪变性，同时已公布的数据显示还有望改善血脂。GLP-1R激动剂作为经典的降糖药物，降糖的同时能够有效地减轻体重，并且能够显著降低患者因心血管事件，即死亡及发生心梗、卒中等血管事件的风险。

上述药物的联合疗法不仅能够满足传统NASH治疗中期望达成的抗炎、抗纤维化、改善肝脏脂肪变性的作用，同时通过调节血脂、血糖和减重等多种途径，实现对于NASH患者代谢失衡的全面改善。

药时代

DrugTimes

可否请简介一下雅创的NASH新药开发计划？

刘确博士

雅创医药首席医学官

目前，雅创的代谢类肝脏疾病产品线主要在FXR、THR-β和GLP-1R (口服小分子激动剂)三个靶点进行布局。

我们自主研发的非胆汁酸类FXR激动剂HPG1860的2期研究正在美国顺利进行中，HPG1860在中国的一期临床试验也已完成，中美两地的临床数据支持了HPG1860相对于同类机理化合物高度差异化的特征。我们的THR-β激动剂具备优异的肝脏靶向选择性优势，即将进入临床阶段。靶向GLP-1R的小分子激动剂药物有望满足病人一天一次口服的需要。

在各个项目完成概念验证的临床研究后，我们将快速推进以HPG1860为骨干药物，分别与THRβ激动剂及GLP-1R激动剂联用的组合治疗方案。另外，我们还将考虑FDC（Fixed Dose Combination）的制剂开发。同时，通过外部合作或自主研发的方式，会持续丰富公司NASH管线。

在积极推进NASH适应症的基础上，我们也在进行相应化合物的适应症拓展，对冲研发风险，这里包括针对FXR靶点药物HPG1860，雅创正在准备启动针对罕见或少见疾病，如PBC/PSC适应症的2期临床试验。

结语与展望

一个小时的访谈中，刘确博士的剖析帮助我们对NASH赛道的现状和未来有了更深入、全面的了解，我们对NASH新药的未来更加充满信心。

在访谈的最后，刘确博士分享了他的心得体会和展望。

NASH的新药研发，始终以改善代谢功能，减少肝脂肪变性，减少炎症，并且阻止或逆转肝纤维化的进展为目标，Madrigal公司Resmetirom现阶段的积极结果振奋了整个NASH赛道的士气，我们始终相信，联合疗法最终将有望通过调节多条相互关联途径来减缓或逆转NASH疾病进展，从而为广大NASH病患带来安全有效的治疗方案。

同时，制药界与研究者始终不懈地为寻求更加高效、无创的临床可替代评估终点而共同努力，如以MRI-PDFF、肝脏弹性成像技术及其他非侵入性的生物标记物组成的复合评价体系以取代肝穿病理学评估等，力求通过临床试验而获得充分的循证证据以取得监管机构的支持，为NASH的临床开发进一步铺平道路。

新药研发是一个不断进化的过程，制药界和监管机构都在持续地摸索，遇到各种各样的问题、挫折在所难免。经过这么多年的积累，时机逐渐成熟，NASH新药研发正当时！

参考资料：