3D打印药物,一项改变制药工业生产力的技术

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批 罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑
 

D打印药物,一项改变制药工业生产力的技术"

科技创新对生产力和生产方式的改进是迅速的,也是根本性的,有时我们习惯了先进生产力带来的便利,甚至都已忘却他们的来历。

1876年,世界上第一部电话在美国诞生。17年后,亚历山大·贝尔创办了第一家电话公司,第一年的装机量是:230台。而现在固定电话在某些场景已经被淘汰,巅峰期的诺基亚曾一年卖出4.3亿部手机,通讯技术也经历了2G到5G的转变,从远程通话变成了远程视频。

1886年,公认的世界上第一辆汽车跑在了德国曼海姆的大道上。一百三十多年过去,现今的汽车已经变得科技十足,新能源车的厂家甚至用“跑起来的手机”这样的比喻来形容智能汽车。

从手机到汽车,从工业革命到能源革命。科技进步,技术创新带来的生产力进步和价值提升,应当体现在各个领域,包括我们所在的制药行业。

我们与三迭纪的话题便由此展开。

1
3D打印技术——制药界“工业革命”

三迭纪创始人、首席执行官成森平博士看待技术创新的态度是独特的,毕竟从“生产力”的角度解释制药工业进程的人还不多,这可能与三迭纪本身的属性有关。

尽管拥有自主研发的数字制剂技术和药物产品,三迭纪作为一家技术平台型企业,其气质却与传统药企不尽相同,我更愿意将其定义为一家“科技公司”。目前全球约有三十家机构在研究3D打印制药技术,包括德国默克、美国默沙东等药企巨头,其中已经实现技术产业化的有两家公司——美国的Aprecia和中国的三迭纪。成博士作为三迭纪的创始人,无疑会对技术创新带来的生产力进步有着较深的认知。

2022年3月,三迭纪的改良新药产品「T20」获得了美国FDA的IND批准。这是三迭纪的第二款3D打印药物产品,它的原研产品蝉联了数年「全球小分子药物的销售冠军」,三迭纪用3D打印技术从剂型的角度对该产品进行了优化,使之从原来的服用2次/天,变成了1次/天。

如果能够理解T20诞生之路,以及T20背后3D打印制药这一新兴技术,和它的数字化制剂开发方法和生产方式对制药行业的意义,我们可以大胆预言:10年以后,这或许会被认为是制药工业界的革命性事件。

这便是在与「三迭纪创始人、首席执行官」成森平博士和「三迭纪药物产品开发高级总监」刘昕博士近一个半小时的谈话后,内心真实的感受。

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「三迭纪创始人、首席执行官」成森平博士 (图左),「三迭纪药物产品开发高级总监」刘昕博士(图右)

何为“增材制造”?

生产制造的发展史,大致经历了三个阶段:

第一个阶段是“减材制造”,通过去除材料里不需要的部分,得到所需要的零件,如伐木、手工雕刻、车床切割。

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图片来源:http://www.conceptlab.com/teaching/intd310/

第二个阶段是“等材制造”,通过模具等方法,在材料质量基本不变的情况下获得所需产品,现在的制药工业里,固体制剂的压片技术就是等材制造。

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图片来源:http://www.conceptlab.com/teaching/intd310/

第三个阶段是“增材制造”,又叫3D打印技术。这倒不是说3D打印可以把材料变多,而是它可以融合计算机辅助设计、材料加工与成型技术,以数字蓝图为基础,通过软件与数控系统将材料通过“逐层堆积”,一点点累加的方式制造出产品,使其在精密制造方面有着无可比拟的优势。它不需要模具,设计上也更加自由,在信息化、自动化、数字化和智能化这“四化”上,都大幅领先传统制造技术。

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图片来源:http://www.conceptlab.com/teaching/intd310/

纵观历史,我们可以看到,无论在哪个行业,生产制造方式的进步都是最大化提升生产效率的方法,开篇提到的关于移动通讯、汽车的例子就是最好的明证。

相比于这些典型的高科技行业,尽管目前医药领域有着“生物科技”的光环,但是固体制剂生产制造技术仍然“停留在上个世纪”。

前美国FDA药品评价与研究中心(CDER)负责人、前FDA代理局长Janet Woodcock在2011年10月美国药学科学家协会(AAPS)年会上曾提到,“当上个世纪50年代的制药专家走入今天的制剂生产车间,仍然会对当今的制药设备和工艺倍感熟悉。可以预测,接下来的25年,目前的制药技术将被灵活和高效的连续化生产和现代化制造技术取代。”

制剂工艺、传统理念、严格监管,三大因素造成固体制药行业发展受限,但这不意味着行业不需要新兴技术。与其他行业,如汽车、半导体相比,制药行业的数字化进程才刚刚开始。”三迭纪创始人、首席执行官成森平博士如是谈道。

 

MED 3D打印技术改变原有的“成药之路”

成森平博士和刘昕博士对生产制造的解释激起了我们的好奇,3D打印技术的应用又是如何提升制药工业生产力的?这种改变的底层逻辑是什么?T20相比传统制剂,特别之处究竟在哪?

刘昕博士耐心地向我们解释道:

三迭纪使用的MED(热熔挤出沉积,Melt Extrusion Deposition)3D打印技术是通过数字化来改变制药行业。

MED 3D打印技术听起来很新颖,工艺流程却很清晰,就是3D打印三部曲:第一步,将原辅料进行混合熔融;第二步是精密挤出,通俗理解的话可以想象成做蛋糕时候挤出的奶油花一样,但是精度要求非常高;第三步是层层沉积成型,形成最终带有内部「三维结构」的药物制剂产品。

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三迭纪MED 3D打印技术制备而成的药片

这样“与众不同”的制药方法,在4个维度重塑了制药长链条。

首先是在产品的设计阶段。传统的压片制剂没有“内部结构”这一概念,只能通过改变处方组成来控制释放。但MED技术为药品制剂提供了「内部结构」这样一个属性,可以通过设计药物的内部结构精准控制药物释放,无论是时间、部位、速率还是模式,都可达到 “程序化”的精准级别。这样也可以使得其组合更灵活,从而更便捷得实现复方。

其次是在产品的开发阶段。刘昕博士介绍,这是一种「剂型源于设计」(3DFbD, 3D Formulation by Design)的数字化开发方法。根据目标的释药行为设计药物剂型的「三维结构」和「处方组成」,完成药物目标释放曲线的预测计算,使得制剂开发模式不再依赖于人和经验,大大提高了产品开发的效率和成功率,显著降低了需要的时间和成本。

在“速度即一切”的新药研发产业上,就像“装了加速器”一样。

接着是在产品的生产阶段。传统制药在生产药品时,是通过将各个不同模块的工序进行串联达到连续化生产的目的。而对三迭纪的MED 3D打印技术来说,很多工序都不需要了,主要工序就是将粉末状的药物和辅料混匀熔融、高精度挤出、层层沉积成型,接着就可以包装。

这样的连续化生产流程,不仅能够提高产品质量、节约成本,也更有利于法规的监管。因为MED制药专用3D打印规模化产线上的制剂产品采用数字化生产方式,所以生产工艺参数和过程分析数据均可量化、可监测。

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西门子一行参观三迭纪3D打印药物连续化生产线3.0
最后是产品的供应阶段。生产上的数字化,体现在供应上就是可以更加灵活的改变生产策略。MED的模块化产线设计和连续化生产方式具有柔性供应的属性,不需要通过增加容积的方式去扩充产能,而是可以通过调控连续化生产的时间或者自由使用产线中的模块来灵活控制产量,生产技术的转移也很方便。对于不同类型的产品、同一产品的不同生命周期,都可以灵活调整产能,对市场反应也比较迅速。
简单来说,不需要1年甚至半年,只要提前几个月预测市场对产品需求的变化(多或少),三迭纪的生产平台就来得及调整生产策略,匹配供应需求。
这4个维度的改变,对制药链条的影响是巨大的,相当于改变了原有的“成药之路”。
 

T20诠释精准释药,获临床价值认可

迄今,三迭纪MED 3D打印技术在药物研发方面,2款自研505(b)(2)药物产品T19和T20已于2021年1月和2022年3月获批美国FDA 的临床试验申请(IND)。

T20,三迭纪在FDA获批的第二个IND,也是全球第三款进入注册申报阶段的3D打印药物产品。三迭纪创新的数字化制剂开发方法和独有的程序化释药技术,给只需服用一天一次的T20产品的开发提供了技术解决方案,以期达到传统制剂技术难以实现的药物代谢动力学曲线。

从2次/天,变为1次/天,是在药物释放上做出了调整。从原研产品的专利里可以看到,使用传统的渗透泵或固体分散等缓释技术来开发1次/天的制剂产品,其生物利用度只有速释剂的50%~70%,这样的数据也体现出缓释剂型开发的难度。

三迭纪通过设计药片内部三维结构,做到程序化精准控制药物释放,可以使T20在正确的时间以正确的药量递送到人体正确的胃肠道部位,尤其有利于低溶解度和低渗透性的药物在胃肠道里的有效吸收。

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这样的改进不仅对一款产品有着意义,更是为需要高难度制剂技术的药物产品的开发提供了一种全新的解决方案。

美国临床关键意见领袖表示:如果将一天两次服用的药物改为一天一次,可以减轻房颤患者用药负担,提高预防深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)患者的依从性,降低血栓发生风险,从而为患者提供更好的临床用药选择。

刘昕博士表示,公司之所以选择这款原研药作为改良对象,主要是看到了该药物背后确切的改良需求,通过三迭纪的MED 3D打印技术,能够为患者和药企创造新的价值。

2

三迭纪的成立,有梦想、也落地

成森平博士说,三迭纪的成立是源自于一个科学的假想和一个改变世界的梦想

科学的假想来自三迭纪的另一位联合创始人,拥有30年制剂经验的李霄凌教授。

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「三迭纪联合创始人、首席科学官」李霄凌教授

30年的时间,让李霄凌教授体会到“制药工业技术创新发展缓慢”的情况,也激发了他一个科学的假想——能否通过3D打印技术突破现有制剂在设计空间上的局限?

更具体一点的想法是:能否将结构制剂拓展成一门学科?最终实现各种各样的程序化释放,通过全新的工具和手段,开发以前不太可能开发出来的药物产品。

改变世界的梦想则来自成森平博士。

成博士的梦想是,希望自己的创业项目能成为:源自中国,具有全球影响力,科技引领行业的项目

三迭纪刚好可以承载李教授的科学假想和成博士的梦想,因此在2015年,二人联手创办了三迭纪,在中国开启了一个数字化制药的赛道。

单赛道型公司,实现科技引领行业

“从2015年成立至今,在中国我们仍然是一家单赛道型公司,并不是因为旁人看不到3D打印药物的前景,而是这条路太艰难了。”成博士感慨道,“这不是创业者喜欢做的项目,不是能令从业者感到十分愉快的工作,也不是投资人所熟悉的领域。”

一切都是从0开始。

3D打印在制药行业的技术开发和应用,最初只是一个工艺原理,要将其真正落地变成工业技术,需要经过三方面的突破。

第一,装备制造,即实现精密出料和通量生产两大核心技术突破的3D打印机及产线;

第二,材料研究,即3D打印药物所需的材料,这需要的不仅是高分子物理、材料工程等学科知识,更需要具备搭建材料和工艺研究新体系的能力;

第三,结构制剂学研究,将3D打印技术应用在药物上,呈现出来的必然是一种以结构为核心的新型制剂,它的应用需要深刻理解剂型三维结构控制释药的新递送原理。

同时攻克三个不同专业的技术非常有挑战,三迭纪的前5年,几乎全部精力都放在了技术开发上,很少有创业者会选择这样一个项目。

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三迭纪3D打印R&D设备

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三迭纪3D打印原型产线

这样说可能还是过于抽象,我们举几个数字具体说明一下。

技术层面,为了开发精密挤出的技术,三迭纪内部对R&D设备进行了12次迭代更新,平均每3个月迭代一次。此外,在通量化技术上已有8代更新。

专利方面,目前三迭纪在全球药物3D打印领域的专利布局占比超过20%,同时也是专利布局最完整,申请数量最多的公司,且已覆盖了中国、美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、日本、韩国等主要医药市场国家。

成博士坦言,取得这样的成绩也是借助了中国的工程师红利和供应链齐备的优势,如果同样的事放在欧美国家做,可能要花10多年的时间。

“任何一门新兴技术应用在制药领域,都要花上30年左右的时间发展,这个发展指的是从第一家公司出现,到大规模的成熟应用。”在被问到整个3D打印药物行业的发展时,成博士这样谈道。

三迭纪,在几乎没有借鉴的情况下,用了6年时间探索,快速实现了技术的原创和产业化,开发的产品也获得了临床批件放眼全球能够将3D打印制药技术实现产业化的只有美国的Aprecia和中国的三迭纪,这两家公司在3D打印的技术原理上并不相同。

监管态度与产品的可及性如何?

攻克技术只是第一步,深耕制药产业的人都知道,监管机构的态度对于一项新技术的发展十分重要。

3D打印技术作为一种新型制剂技术,获得了监管机构的支持

刘博士向我们介绍了中美两国对待3D打印技术的积极态度:

美国方面,FDA在2014年就已经成立新兴技术小组(Emerging Technology Team, ETT),专门为了帮助药企审批新兴技术和产品,2017年的时候,FDA发布了「促进新兴技术用于制药创新」的行业指南,3D打印药物正是其中一个战略方向。三迭纪的MED 3D打印技术也在2020年4月被该新兴技术小组接受进入新兴技术项目,FDA认为这是一个全新的调释口服固体制剂的生产手段,也认可这种全自动并集成PAT技术的生产方式。

在2020年7月,美国药典(USP)组织全球药物3D打印会议,三迭纪受邀参加闭门会,与美国药典共同讨论制定未来 3D打印制药行业标准。

国内方面,CDE也在2019年的时候发表了综述,展望3D打印加速个性化、智能化给药时代的到来。

除了法规部门对新技术态度上的支持,可及性也是新技术开发的药品需要考量的。

以CAR-T为例,尽管药效很好,因为高度个性化的原因,导致成本激增。因为药物价格高昂,能挽救的病人数量有限。

出人意料的是,3D打印药物的高科技属性,却并没有额外增加它的生产成本。3D打印增材制造技术的演变与进化,以及在制药行业的应用潜力,超出了我们的认知。

“3D打印技术从诞生起,就没有限定使用的场景,无论是个性化定制、原型产品制造,还是大规模生产,理论上都是可行的,最后落地到实际应用的场景里,要看技术工程化的能力,还有行业制造成本的构成,生产成本真不一定是高昂的,至少我们做到了成本的有效控制,将来可以广泛应用于各类药物。”成博士解释道。

换句话说,如果在一开始就以大规模生产为目的,在技术开发初期就预判未来哪些瓶颈需要突破,并及早规划攻克相应技术,那么最终的生产成本是可控的。三迭纪在最初设计设备时,就考虑了如何量产,设备是完全自研的,在技术产业化上也考量了“成本管控”和“稳定生产”两个药品生产的重点要素。

也正是有着缜密的产业化规划,三迭纪的MED技术除了开发了精密挤出技术外,还实现了通量生产技术的突破,完成了对传统制药底层工艺的改变,成为了数字化的生产技术,具备了实现智能制药的基础。

以三迭纪的首款3D打印药物T19为例,T19在生产成本上与原研产品相比并未有上升,这增加了三迭纪新兴技术的商业潜力。

如果在文献里查找,基于挤出的3D打印技术其实并不罕见,将其应用在药物研究中也有实例,但实验室研究与大规模制造是两种量级的难度。

三迭纪是能将科研成果转化为实际产品,并实现大规模生产的新兴制药技术公司。

3
为药企点亮「差异化」的灯

打造「出海」的舰艇

技术是基于科学的创造,三迭纪通过创新的技术开发出差异化的产品,加速新兴技术的商业化。据成博士透露,目前公司在商业选择上还是以投入产出比高的模式为主,选择的产品要么是全球化的,在全球市场获益;要么是高度差异化的,以满足“未被满足的临床需求”为主。

对应的是三迭纪的两种商业模式:自主研发与合作开发产品并行,或者可以简单理解为:自研产品找买家,或者接受订单做合作开发。

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自主研发方面三迭纪通过立项全球T系列产品开发有潜力的全球市场505(b)(2)产品,计划通过商业化许可其全球市场权利获得收益,这之中的立项策略缜密,共有5个步骤:
首先,挑选的原研产品都是跨国药企的重磅产品,原研公司有动力对药物进行生命周期管理;第二,要能找到产品在临床上的改良点,也就是临床获益的地方,无论是产品的有效性、安全性还是服用的友好性,这也是505(b)(2)通常可能选择的一些方向;第三,要能找到改良点对应的临床药代动力学或药效学,这是能体现3D打印技术优势的地方,通过三维结构设计实现药品的程序化释放是一个手段,最终目标是实现临床获益的药代动力学或者药效学指标(PK/PD);第四,开发时间相对合理,目前三迭纪选择的改良对象的化合物专利,一般在5-10年后才会到期,这样留给自己改良的时间相对充裕;最后,在产品的商业化策略上,计划在合适的时机将产品许可给原研公司作为第二代产品去迭代市场。
第二种是和客户合作开发产品,分为两
第一类是与药企合作开发高难度制剂技术的新分子药物产品,应用MED 3D打印技术解决传统制剂技术难以解决的问题,甚至有时可以挽救成药性有问题的小分子化合物,做到新分子化合物的“起死回生”。
第二类是与药企合作开发高度差异化的改良型新药,可以利用3D打印技术特有的优势,帮助药企做有差异化的产品,避开红海市场的竞争。在中国,出海已经成为中国创新药最主要,乃至必要选择的情况下,能否做出具有全球级别差异化的产品是决定出海成功率的关键,而这正是三迭纪技术的优势。
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在当下内卷的创新药环境里,三迭纪独特的技术,有望为药企点亮一盏差异化的灯。
这也与三迭纪的愿景和初衷相吻合。

创新驱动,一起出海

成博士在接受专访时,不止一次提到三迭纪的愿景:希望成为具有全球影响力的智能制药公司。

这里面的每一个字都是挑战。

全球影响力,是每一家中国药企,甚至是中国企业的终极目标。我们有很多排在世界500强的企业,但说到具有全球影响力的,只有华为、宁德时代、远景科技等寥寥数家,他们之中的每一家都以技术引领了行业。

这也是三迭纪希望做到的,成为一家源自中国,具有全球影响力,科技引领行业的公司。

而在这个目标之上,附加一个“智能制药”的设定后,难度又上升了一个台阶。因为“智能制药”在全球范围内都没有标杆,现有的制药链条只能说达到了自动化,部分做到了数字化,离智能化还有很长一段距离。

对于三迭纪来说,这是一个以科技引领行业的机会。如果我们跳出制药产业来看,这种敏锐捕捉行业新兴技术的能力也是值得被广泛学习的

这便是三迭纪的愿景。

事实上,倘若我们将看待三迭纪的视角变换一下,会发现三迭纪的愿景,某种程度上也契合了我们当下对“创新药出海”的要求,进而察觉到这是一家符合“出海”标准的公司,无论是技术出海,还是产品出海

“出海不是造船,是造舰艇,因为海里是惊涛骇浪。”我们对成博士关于出海的观点颇为认同,“在舰艇背后支撑的,一定是放在全球视野下的领先科技,这种创新能力才是出海真正的动力和引擎。”

在“出海”这个大命题下,我们需要企业有从0到1的技术开发能力,同样也需要企业有从1到100将技术放大实现量产的能力,在这个过程中,「创新」是关键变量

为了布局出海,三迭纪无论在底层技术打造、专利保护全球化还是产品立项上,都下足了功夫,现在的三迭纪,已启程,待远航。

公司有1/4的成员是海归,在与CRO的合作上也是站在全球化的视野上整合资源,供应链遍布全球,2年多的疫情期间,三迭纪同时管理着8个国家的供应商。

首个产品T19在美国申报IND后,它在中国的IND申请也已经被受理,下一步计划启动欧洲的申报注册;T20下一步的目标也是在美国之外的主要医药市场国家进行注册申报。

出海是三迭纪技术商业化的路径,也是三迭纪和中国药企合作开发产品的目的之一,“三迭纪希望用新兴技术的优势,联合中国药企一起出海,推动中国医药更为美好的未来。”成博士憧憬道。

4

结语

如果您有耐心看到这里,相信一定会发现三迭纪的独特。

3D打印药物某种意义上是一个新物种,对于行业外的人来说,想要明白这样一个新事物的到来意味着什么;对于行业内的人而言,关心的是它能解决行业、客户和产品的哪些痛点,能否真正的商业化

这些问题同样也是药时代十分关注的,我们不仅想知道新兴技术是什么,更希望知道它将到哪去。

因此在一个半小时的时间里,我们都在探寻3D打印技术乃至3D打印药物在制药全链条的前景,从各个角度进行了仔细的询问。

三迭纪也乐于分享,丝毫没有初创科技公司可能带有的“不接地气”的规划,以非常实在的态度进行回答。

“能否将技术的商业化落地,是否能从头到尾做到闭环,这需要在产品立项之初就将商业化的模式设计好。”成博士说道。在产品通往商业化的道路上,科学设计上是否存在合理性?技术开发层面的可行性有多大?对于新技术产品注册法规的理解是否足够深刻?这都是在产品开发前就要系统考量的。

无论从技术的成熟度及差异化,药品质量稳定性的把控,工业化生产供应的能力,还是法规监管机构的道路,公司的商业策略,乃至产品最终的可及性上,三迭纪都在一步步走通。这也展现了公司高层清晰的创业思路,对于可能阻碍技术落地的各个因素,都考虑得十分周到,并在技术和产品开发阶段一一攻克

通讯技术的创新,让手机走进了千家万户,让千里传音不再是奇迹;汽车技术的进步让我们跨越了地理位置上距离的阻隔,也让汽车从交通工具变为一种出行方式。3D打印新技术的突破,3D打印技术在制剂领域的成熟应用,又会带来怎样的生产进步呢?

回到开篇,不难看出:T20诞生之路的背后,是三迭纪在6年时间里,将技术从构想、开发到应用,将产品从立项、研发到落地,将赛道从无到有建立并试跑的阶段性成功。与新兴制药技术从开发到应用至少需要30年的长周期相比,三迭纪的六年提供了一个生动的案例:这是一家尽管年轻却正走向成熟的公司

10年以后,这或许会被广泛认为是制药工业界的革命性事件,您是否赞同呢?

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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