综述：衰老与肿瘤免疫

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2022年最新提出的第三版癌症hallmarks中，新增了四位成员，其中一个就是衰老细胞（senescent cells），这让本就受到关注的衰老（senescence）一跃成为了当前的研究热点。

今天小编又为大家带来一篇今年2月刚刚发表在Seminars in Cancer Biology（IF:15.707）杂志上关于衰老与肿瘤免疫的综述。

免疫在肿瘤研究中也一直被关注，可见这篇文章结合了免疫与衰老两大热点。众所周知，热点相关课题通常会事半功倍，所以小伙伴们一定要抓紧机会上车呀。

Senescence and the tumor-immune landscape: Implications for cancer immunotherapy

衰老和肿瘤免疫景观:癌症免疫治疗的意义

衰老是一种损伤诱导的应激程序，其会激活一系列多效细胞因子、趋化因子、生长因子和衰老相关分泌表型的蛋白酶（SASP），最终导致肿瘤细胞的持久抑制和肿瘤免疫微环境的重塑。研究发现传统的化疗、放疗和分子靶向药物等癌症治疗方法可能诱导细胞衰老，而治疗诱导衰老(TIS)后产生的SASP既可以促进抗肿瘤免疫从而提高治疗效果，又可能导致治疗失败和肿瘤复发。因此，想要利用衰老控制肿瘤，就要在不同的癌症和治疗背景下，深入了解SASP的调节机制和抗肿瘤免疫监测的组分。

SASP对肿瘤微环境的重塑：文章首先通过衰老遗传模型介绍SASP对免疫活性（免疫监测、免疫逃逸）和基质重塑（血管重塑）的影响来分析SASP对肿瘤发生发展的作用。

免疫监测：包括致癌损伤衰老的细胞在内的早期肿瘤细胞，都会经历免疫监测，其作为一种安全机制来阻止肿瘤的发展。有研究在小鼠肝脏衰老模型中发现，衰老不仅抑制早期癌细胞的增殖，而且导致它们被固有和适应性免疫系统清除，这会阻止肿瘤发展。因此，SASP可以通过分泌的和细胞表面的蛋白质来激活免疫系统从而促进抗肿瘤免疫。

免疫逃逸：肿瘤会随着时间的推移经历免疫编辑，导致免疫刺激受体和配体下调，抑制检查点上调，这些检查点阻碍了固有和适应性免疫系统识别和消除癌前和恶性肿瘤细胞的能力。此外，肿瘤细胞分泌的抗炎细胞因子和其他趋化因子可导致抑制性免疫细胞的涌入。研究发现延长衰老和慢性SASP诱导也可导致类似的免疫逃逸机制。例如，BRAFV600E突变的黑色素痣经历衰老能够逃脱免疫监测。这表明，SASP可导致不同背景下的抗肿瘤和促肿瘤免疫分化。

血管重塑：SASP除了通过释放细胞因子和趋化因子直接免疫调节外，还可能通过影响TME中的其他基质细胞，特别是内皮细胞，间接影响免疫活性。衰老细胞产生高水平的血管内皮因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)家族的促血管生成SASP因子，这些因子可以介导新血管形成和血管重塑。有研究表明，衰老的成纤维细胞分泌因子会促进新血管的形成和免疫缺陷小鼠乳腺癌的肿瘤发生和进展。

癌症治疗诱导的衰老和免疫调节：研究已经发现许多化疗、放疗和靶向治疗可以在体外和体内诱导癌细胞衰老(图1)。因此这一部分对不同类型的诱导衰老疗法对免疫调节、基质重塑和免疫治疗的影响进行了介绍(表1)。

化疗：化疗可引起细胞凋亡或衰老，这取决于化疗药物的剂量和作用机制。研究发现在小鼠中衰老是B细胞淋巴瘤化疗应答的关键，这表明化疗诱导的衰老可能在某些情况下有助于肿瘤抑制。不过由于化疗的全身作用，化疗也会促进基质细胞和正常组织的衰老，从而导致局部和全身炎症及化学毒性，加速衰老，最终导致肿瘤复发和转移。

放疗：不同于化疗的全身作用，放疗是在肿瘤部位局部进行的，从而减少了对非癌组织的损害。一些临床前研究已经发现，电离辐射 (IR) 疗法可引发衰老，而衰老在癌症的放射敏感性中起重要作用，放疗被认为可以促进癌症患者的抗肿瘤免疫。不过，与化疗一样，正常组织辐射后的持续衰老会导致慢性炎症、纤维化和组织功能障碍加速衰老。

抑制剂：1）极光激酶抑制剂：极光激酶是负责有丝分裂期间染色体适当分离的有丝分裂调节蛋白，在人类癌症中通常过表达。研究已经发现抑制极光激酶可通过阻断有丝分裂诱导衰老(图1)，导致基因组不稳定性、多倍体和ATM/ CHK2介导的DNA损伤修复（DDR）。后续也有研究显示，极光激酶A(AURKA)抑制可以诱导SASP产生趋化因子CCL5，将T细胞招募到黑色素瘤病灶中，并且AURKA抑制剂与靶向CD137的T细胞激动剂抗体结合会增强抗肿瘤反应。2）CDK抑制剂：细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)调控细胞周期检查点，控制正常和恶性细胞的生长和停止。单独使用CDK4/6抑制剂治疗在某些细胞类型和环境中会导致衰老。尽管目前一些研究已经阐明CDK4/6抑制剂介导衰老的某些机制，但在不同的癌症环境中，CDK4/6抑制剂能否诱导短暂的静止或持久的衰老状态尚不完全清楚。

图1 癌症治疗后肿瘤与免疫相互作用的衰老调控

综述：衰老与肿瘤免疫

表1 诱导衰老疗法及其对癌症免疫和免疫治疗反应的已知作用

SASP在癌症中的动态调控：SASP在表观遗传和转录，蛋白质翻译和分泌以及细胞和组织多个水平受到调控。因此，这一部分介绍了SASP在衰老诱导后的动态调控。

表观调控：衰老细胞都会经历大量的表观遗传变化，这其中包括染色质占用、组成和修饰的改变，这不仅会抑制细胞周期基因，还可以启动SASP基因的表达。一些研究发现染色质重塑，特别是增强子区域的重塑，对SASP基因程序的调控至关重要，也是免疫清除衰老细胞必需的。

转录调控：细胞周期和DDR通路通过下游转录调控因子联合激活SASP基因的表达(图1)。它们除了在介导衰老相关细胞周期阻滞中起到典型作用外，最近一些基因也被发现可以激活和维持SASP。因此，不同的TF和TF复合物可以调控SASP，并参与TIS后SASP对免疫系统的动态调控。

转录后调控：mTOR会调控SASP蛋白的转录，促进其他促炎SASP基因的表达。mTOR还能够调控MK2的转录，使RNA结合蛋白ZFP36L1磷酸化，抑制其降解SASP转录本的能力。不过目前对SASP相关的可溶性与囊泡结合的DNA、RNA和蛋白质对邻近细胞和免疫应答的影响仍不清楚。

依赖于组织和细胞类型的SASP调控：诱导衰老后产生的SASP是高度可变的，这依赖于诱导衰老的刺激和它所作用的细胞和组织类型。例如，用不同的基因毒性疗法处理的相同的细胞，可以有显著不同的SASPs，但它们只有很少的重叠基因。此外，在使用相同的衰老诱导剂治疗后，SASP组合物在具有不同遗传背景的癌细胞、同一肿瘤内的不同细胞类型，甚至在来自不同供体的同一类型细胞之间可能也是异质性的。同时，肿瘤驻留的组织微环境也可能影响SASP的表达及其对免疫应答的影响。

癌症免疫治疗中药物调控的衰老：消除衰老细胞(senolytics)或调控SASP(senomorphs)，可以阻断衰老介导的免疫抑制或增强SASP介导的抗肿瘤免疫。因此这一部分对癌症免疫治疗中药物调控的衰老进行了介绍。

清除衰老细胞的抗衰老药物（Senolytics）: Senolytic可以用来增强或克服癌症治疗的耐药性，并减轻相关的化学毒性。在癌症治疗中senolytics策略一般是将一种诱导衰老的药物和另一种诱导衰老的药物结合在一起，以诱导合成致命性。

调控SASP(senomorphs)：senomorphic药物因其能够消除或改造SASP来限制肿瘤增殖炎症或促进TIS后的抗肿瘤免疫而具有治疗癌症的潜力。大多数senomorphs都是靶向关键的SASP调控因子，全部或部分阻断SASP，并保留衰老细胞和其他肿瘤抑制相关的细胞。所以senomorphs可能比senolytics更安全，因为它会保持衰老和其他正常细胞的完整，不过senomorphs仍然缺乏普遍性，还需要更多的工作来了解它们在不同癌症环境下的使用影响。

衰老定向的免疫治疗策略：衰老细胞分泌及表面组分的改变为现有及新的免疫治疗策略提供了研究方向。衰老细胞主要通过细胞毒性淋巴细胞识别免疫调控细胞表面分子的表达水平改变。此外，衰老细胞也上调免疫检查点蛋白，这些蛋白阻断了细胞监测。使用ICB免疫疗法，已经成为提高诱导衰老药物抗肿瘤活性的一种策略。

未来的方向及总结：文章的最后一部分对未来的方向进行了总结。

更好的定义细胞衰老标记物：在癌症生物学和肿瘤免疫学中研究衰老作用的一个明显的限制是，缺乏细胞衰老的特异性和可重复的标记物，特别是在体内，所以未来需要对细胞衰老标记物进行更好的定义。

免疫刺激衰老诱导疗法和SASP调节的刻画：定义SASP因子和必要的调控因子对免疫介导的肿瘤控制系统十分必要。这需要对TIS后人类癌症患者和生理完整的小鼠肿瘤模型的SASP及免疫反应进行详细分析，以了解它们如何调控肿瘤免疫微环境（图2）。

衰老转化为临床癌症治疗：最后，文章介绍了如何将临床前模型中学到的知识应用于TIS的临床应用（图2）。不过由于缺乏可泛化的衰老标记物，而且很难清楚地识别患者样本中的衰老表型，导致目前对临床化疗、放疗和靶向治疗后衰老反应的频率和影响的认知有限。不过目前一些研究已经开始评估组织活检，甚至循环T细胞中的衰老生物标志物，并将表达与化疗结果和毒性联系起来。

综述：衰老与肿瘤免疫