在单抗、小分子偶联药物纷纷失败后，ADC药物开始下场挑战FRα靶点。我们都知道，ADC药物由抗体+毒素+连接子三部分构成，其中抗体弹头起到导航作用，将ADC定点带到肿瘤细胞中，而毒素则负责杀伤肿瘤细胞。FRα在肿瘤中高表达、正常细胞低表达的特性，使其正好适合做ADC的弹头。自2018年以第一三共为代表的药企在第三代ADC药物取得突破后，ADC药物便引爆了全球医药圈的竞争，整个市场也出现一些新的变化。比如，靶点越来越多，除了HER2、Trop2等重磅靶点，FRα也加入到ADC药物的研发进程中。也许是因为看到了ADC药物的潜力，卫材没有放弃farletuzumab单抗，而是将其开发成ADC药物MORAb-202的弹头，毒素则采用艾日布林，二者之间通过可裂解连接子相连。2021年6月，百时美施贵宝以6.5亿美元首付款、24.5亿美元里程碑，与卫材就MORAb-202的开发与商业化达成合作。在此之前的美国癌症研究协会年会上，卫材公布了MORAb-202在治疗FRα阳性晚期实体瘤患者的I期临床数据，其对晚期实体瘤患者ORR（客观缓解率）高达45.5%，其中1位患者获得完全缓解。虽然没有进行头对头试验，但初步来看这一数据要好于ImmunoGen公司研发的IMGN853，后者在III期临床试验中ORR为22%。IMGN853是目前研发进度最快，也是最接近上市的FRα ADC药物，预计于2022年一季度向FDA递交生物制品许可申请。不过，IMGN853能走到今天也是九死一生。2019年3月1日，IMGN853在作为单药疗法、治疗铂耐药卵巢癌的III期临床试验未能达到主要终点，与化疗相比，IMGN853未能在统计学意义上提高卵巢癌患者的无进展生存期。但幸运的是，ImmunoGen公司发现，在表达中度或高水平FRα的患者中，与化疗相比，IMGN853组患者呈现出更高的ORR（24% vs 10%）。加之目前铂类耐药、贝伐珠单抗治疗后的卵巢癌患者亟需新的治疗手段，这成了IMGN853的突破口。在与FDA沟通后，ImmunoGen选择掉转头去进行FRα高表达患者的临床试验。在名为SORAYA的单臂临床试验中，IMGN853单药治疗FRα高表达的铂耐药卵巢癌达到主要研究终点，确认的ORR为32.4%，中位缓解持续时间为5.9个月，其中5例完全缓解。IMGN853得以侥幸活下来。不出意外的话，IMGN853将是首个成功获批上市的FRαADC。
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