NASH专栏|漫谈NASH – 大分子药物

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‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍这次我们聊大分子

(上个周末事儿都堆一起了,没及时交作业,给各位道歉)

 

目前大分子领域里有积极活检数据的只有两个靶点GLP1和FGF21

(FGF19 aldafermin Ph2b没有重复出来Ph2的活检数据)

这两个靶点都各自有一个处在Ph2b之后的大分子,咱们就展开篇幅分别聊一聊

  • Semaglutide(GLP-1), in Ph3

  • Efruxifermin(FGF21), in Ph2b


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Semaglutide(GLP-1)

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Ph2b数据(2020)


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  • GLP-1是成熟靶点,在糖尿病领域用了很多年了。NASH这个适应症做的出来也是情理之中。给代谢疾病患者降低体重,很多症状自然会缓解或消失。

  • NASH resolution的结果符合预期,不偏不倚;fibrosis improvement没做出来也可以理解,毕竟纤维化的逆转是个漫长的过程,而且肝脏没有GLP1的靶点,所以Semaglutide在肝功能的改善应该是间接的,但是让患者少摄入卡路里(metabolic insult),肯定对肝脏的炎症缓解有好处(NAS打分下降)。

  • 肝功能ALT AST改善很明显,也有dose dependence;细胞凋亡的biomarker Ck-18改善趋势也挺好,虽然临床上的意义不一定大;ELF趋势很弱,有点乱糟糟的感觉。猜想很多NASH试验应该都测了ELF,但是没几家披露数据来说事儿,也侧面说明了ELF这个指标的variability应该挺大的。FibroScan测的liver stiffness趋势很好,这个在临床上挺好使的。这样医生可以直观的检测到患者的肝脏纤维化是否有改善。体重降低和HbA1c改善都很明显,也完全是意料之中。

  • 缺点也很明显,就是大部分用药患者都有不良反应(90+%),尤其是消化道不良反应(60+%,恶心,便秘,食欲减退,腹泻,呕吐)。这可能使得很多NASH患者不愿意用药,毕竟没啥症状,谁也不想跟这些不良反应一直作伴。


  • Semaglutide前几天刚刚获批了肥胖的适应症。作为一个代谢疾病对因治疗的小能手,NASH不出意外也会是众多获批适应症中的一个。但是开出来的处方里有多少是NASH,我想在一开始不会太多。毕竟NASH临床确诊需要活检,而且NASH患者很多都有肥胖或者糖尿病的并发症,用肥胖或者糖尿病的诊断给药多方便,医生和患者都不愿意做肝脏活检。对Novo Nordisk来说,这个NASH适应症,可能更像是个product life cycle management project。


  • GLP-1还有好几个已经上市的大分子,但是估计都打不过Semaglutide,所以也都没计划着做NASH这个新适应症。比如Lilly的duraglutide,AZ的exenatide,Sanofi的Lixisenatide,Novo的Liraglutide。


  • 其他在研的GLP1或者GLP-1+something else的分子挺多的:

    • Lilly 的Tirzepatide(GLP-1/GIP),前一阵子一系列的积极三期结果出来,估计可以跟Semaglutide在争市场份额上好好斗一斗。Tirzepatide NASH的Ph2b活检数据2022年下半年出来,没啥大差错的话估计达到主要终点没啥问题。

    • AZ的Cotadutide(GLP-1/GCG),从目前有的数据来看,efficacy比不上semaglutide和tirzepatide,NASH Ph2a结果估计今年底或者2022年出来。

    • Merck和Hanmi合作的Efpeglenatide (GLP-1/GCG),说是NASH的development要加速了。

    • BI和Zealand合作的BI456906(GLP-1/GCG),NASH的Development应该是2023年开始

    • BI还有个和Yuhan合作的GLP-1/FGF21,目前还在临床前。

    • Altimmune的ALT-801(GLP-1/GCG)说是今年二季度出结果,这都没剩几天了。公司弄covid疫苗倒是挺上心的,不知道NASH的development能不能保住时间线。


  • GLP-1 Semaglutide还有口服制剂,虽然这个口服大分子生物利用度低的不好意思(~1%),而且肠胃反应更大,但是口服依从性还有有优势的。估计总体商业价值还抵不上每周一针的注射制剂。


  • GLP-1还有几个小分子,Pfizer有一个在二期(自己做的),Lilly有一个也在二期(从Chugai买的),vTv有一个(国内权益给了华东);还有在临床前的估计挺多的,就不细数了。小分子GLP-1做NASH估计还是有一些不确定性的,NASH需要的GLP-1剂量应该比糖尿病大,口服制剂的肠胃道副作用也更大,两个叠加起来估计病人用药真的会上吐下泻。不过如果能和其他NASH药物连用,可能可以把剂量调低,这样副作用也会好控制一些。

  • 国内GLP-1领域也挺热闹。已经上市的产品包括有很早之前的每天三针的贝那鲁肽,到豪森的每周一针的洛塞那肽。目前也有很多家在研,比如Pegbio(GLP-1/GCG),SciWind,HEC(GLP-1/FGF21),Innovent(GLP-1/GCG from Lilly)等等,GLP-1小分子也有,比如Eccogene。

 

Efruxifermin(FGF21)

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Ph2 biopsy data in PDFF responders, F2/F3 (2020)

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Ph2 extension biopsy data in F4 compensated cirrhosis patients (2021)

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  • Akero这公司挺招投资人喜欢的,试验设计的各种讨巧,把二期试验真真儿的玩儿出了花儿。先是入组的时候都给患者做了活检,然后在12周的时候把肝脏脂肪降低的特别显著的一部分患者单独拎出来在16周做了活检(biopsy in PDFF responders)。这样一个本来12周的Ph2a试验就有了活检数据,虽然对照组只剩了2个人。


  • EFX降肝脏脂肪非常强,应该是目前全部在研NASH药物里数一数二。改善肝功能降低肝药酶也没问题(第四周的短暂上升可能是由于脂肪降低太快而引起)。NASH resolution结果很好(对照组2个人里有一个减肥成功的);令人惊喜的是fibrosis improvement结果也很好。之前FGF21一直被认为是个主要管代谢的靶点,没想到在16周这么短的时间还能看到纤维化改善。


  • EFX还看到了体重减轻,虽然不如GLP-1那么强,但是能给NASH患者减重肯定是好事儿。而且LDL HDL TG各项血脂指标都大幅度改进,给人感觉EFX要在NASH这个代谢疾病里要所向披靡了。


  • But there is a catch, always 肠胃道副作用很明显,腹泻恶心呕吐一个都没拉下,还有胃口变好的副作用。想想患者胃口变好和体重降低同时存在,这得多使劲儿的拉肚子。


  • 另外EFX之前在Amgen手里做的一期里看到了几例CNS的副作用tremor,可能是因为有部分药物劲儿太大,还穿越了血脑屏障引起的。(BBB penetration听上去跟Semaglutide有点像)


  • 还有个Catch就是EFX的COGS挺高的,估计哪怕用美国的定价,也就60-70%的毛利。这个COGS的问题也拖了Akero进度不少,之前2020年3月Ph2a的结果都出来了,直到2021年初才有足够多的clnical supply开Ph2b试验。在这一年等的时间里,就用着Amgen剩下的产品做了两个extension。


  • 把Ph2a试验做出了Ph2b试验的感觉还不算完,Akero继续加了一个试验组CohortC,在代偿性肝硬化患者中看疗效。F4基本算是目前药物研发的禁区,疾病进展到肝硬化之后再逆转是非常困难的,如果能做出疗效,真的就大满贯了。


  • 这个Cohort C还真的做出来了,虽然样本量很少,而且副作用还是很大,还有很高的discontinuation rate。但是能做出来fibrosis improvement,是非常大的加分项。这不仅给未来的试验设计打开了全部的option,还潜在的加速了药物上市的进程。第二个三期试验如果做F4患者,入组会很快,和试验长短也应该不长(24wks?)毕竟肝硬化患者也没剩多长时间了。这不,后面Ph2b先平行的开了两个(HARMONY和SYMMETRY)。


  • FGF21这个靶点还有几个得说的大分子,89Bio的BIO89-100(from Teva)和BMS的Pegbelfermin (from Ambrx)。这个两个产品都还没有公布活检数据:

    • BIO89-100总体的efficacy要弱于EFX,但是患者耐受要好很多,也没啥CNS的隐患。这个大分子的半衰期还挺长(好像150多小时),潜在的可以做Q2W两周一针,不过跟一周一针比好像也不是翻天覆地的改进。

    • pegbelfermin之前的数据都不太行,药效比EFX和BIO89-100都弱不少。两个Ph2b试验去年底都已经做完,数据迟迟没出来,估计不太行。(乱猜一句,如果最近忽然爆出来数据不好,可能会影响Ambrx上市)

    • Novo Nordisk也有FGF21,应该Ph1马上做完了。依着Novo稳扎稳打的节奏,希望也是个有意思的大分子。

    • 还得提一下NGM和Merck合作的NGM313/MK-3655。这是个每四周一针的注射制剂。FGF21靶向在FGFR1c, FGFR2c and FGFR3c,MK-3655只靶向FGFR1c,理论上整体profile更好。去年年底Merck开了全球的Ph2b,在中国也有site,如果能做出来,会是个paradiam-shifting therapy。


  • 也顺带提一句FGF21的口服制剂的可能性,EFX是带着Fc domain的,分子量都好几万,口服估计不太行。BIO89-100的COGS也高的吓人,虽然是PEGlated,分子量没有好几万,但是做成口服制剂估计成本控制不下来。


  • FGF21也有算是有小分子的可能性,做FAP inhibitor (fibroblast activation protein),阻止FGF21被降解。FAP和FGF21的关系有点像DDP-4和GLP-1,估计药效有限。体内积蓄的FGF21水平在很多患者中都挺高的,靠抑制降解提高浓度,从劲儿大小来说肯定不如来点非天然的FGF21 analog来的猛。

好,今儿就聊这么多。

这几天插播一个Terns的FXR的Ph2a数据(6月14号周一的新闻)

然后再下回咱们聊联合用药。



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END

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