NASH专栏｜漫谈NASH – 大分子药物

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系列前篇：

‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍这次我们聊大分子

（上个周末事儿都堆一起了，没及时交作业，给各位道歉）

目前大分子领域里有积极活检数据的只有两个靶点GLP1和FGF21

（FGF19 aldafermin Ph2b没有重复出来Ph2的活检数据）

这两个靶点都各自有一个处在Ph2b之后的大分子，咱们就展开篇幅分别聊一聊

Semaglutide（GLP-1）， in Ph3
Efruxifermin（FGF21）， in Ph2b

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Semaglutide（GLP-1）

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Ph2b数据（2020）

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GLP-1是成熟靶点，在糖尿病领域用了很多年了。NASH这个适应症做的出来也是情理之中。给代谢疾病患者降低体重，很多症状自然会缓解或消失。

NASH resolution的结果符合预期，不偏不倚；fibrosis improvement没做出来也可以理解，毕竟纤维化的逆转是个漫长的过程，而且肝脏没有GLP1的靶点，所以Semaglutide在肝功能的改善应该是间接的，但是让患者少摄入卡路里（metabolic insult），肯定对肝脏的炎症缓解有好处（NAS打分下降）。

肝功能ALT AST改善很明显，也有dose dependence；细胞凋亡的biomarker Ck-18改善趋势也挺好，虽然临床上的意义不一定大；ELF趋势很弱，有点乱糟糟的感觉。猜想很多NASH试验应该都测了ELF，但是没几家披露数据来说事儿，也侧面说明了ELF这个指标的variability应该挺大的。FibroScan测的liver stiffness趋势很好，这个在临床上挺好使的。这样医生可以直观的检测到患者的肝脏纤维化是否有改善。体重降低和HbA1c改善都很明显，也完全是意料之中。

缺点也很明显，就是大部分用药患者都有不良反应（90+%），尤其是消化道不良反应（60+%，恶心，便秘，食欲减退，腹泻，呕吐）。这可能使得很多NASH患者不愿意用药，毕竟没啥症状，谁也不想跟这些不良反应一直作伴。

Semaglutide前几天刚刚获批了肥胖的适应症。作为一个代谢疾病对因治疗的小能手，NASH不出意外也会是众多获批适应症中的一个。但是开出来的处方里有多少是NASH，我想在一开始不会太多。毕竟NASH临床确诊需要活检，而且NASH患者很多都有肥胖或者糖尿病的并发症，用肥胖或者糖尿病的诊断给药多方便，医生和患者都不愿意做肝脏活检。对Novo Nordisk来说，这个NASH适应症，可能更像是个product life cycle management project。

GLP-1还有好几个已经上市的大分子，但是估计都打不过Semaglutide，所以也都没计划着做NASH这个新适应症。比如Lilly的duraglutide，AZ的exenatide，Sanofi的Lixisenatide，Novo的Liraglutide。

其他在研的GLP1或者GLP-1+something else的分子挺多的：

Lilly 的Tirzepatide（GLP-1/GIP），前一阵子一系列的积极三期结果出来，估计可以跟Semaglutide在争市场份额上好好斗一斗。Tirzepatide NASH的Ph2b活检数据2022年下半年出来，没啥大差错的话估计达到主要终点没啥问题。
AZ的Cotadutide（GLP-1/GCG），从目前有的数据来看，efficacy比不上semaglutide和tirzepatide，NASH Ph2a结果估计今年底或者2022年出来。
Merck和Hanmi合作的Efpeglenatide (GLP-1/GCG)，说是NASH的development要加速了。
BI和Zealand合作的BI456906(GLP-1/GCG),NASH的Development应该是2023年开始
BI还有个和Yuhan合作的GLP-1/FGF21，目前还在临床前。
Altimmune的ALT-801（GLP-1/GCG）说是今年二季度出结果，这都没剩几天了。公司弄covid疫苗倒是挺上心的，不知道NASH的development能不能保住时间线。

GLP-1 Semaglutide还有口服制剂，虽然这个口服大分子生物利用度低的不好意思（～1%），而且肠胃反应更大，但是口服依从性还有有优势的。估计总体商业价值还抵不上每周一针的注射制剂。

GLP-1还有几个小分子，Pfizer有一个在二期（自己做的），Lilly有一个也在二期（从Chugai买的），vTv有一个（国内权益给了华东）；还有在临床前的估计挺多的，就不细数了。小分子GLP-1做NASH估计还是有一些不确定性的，NASH需要的GLP-1剂量应该比糖尿病大，口服制剂的肠胃道副作用也更大，两个叠加起来估计病人用药真的会上吐下泻。不过如果能和其他NASH药物连用，可能可以把剂量调低，这样副作用也会好控制一些。

国内GLP-1领域也挺热闹。已经上市的产品包括有很早之前的每天三针的贝那鲁肽，到豪森的每周一针的洛塞那肽。目前也有很多家在研，比如Pegbio(GLP-1/GCG)，SciWind，HEC(GLP-1/FGF21)，Innovent(GLP-1/GCG from Lilly)等等，GLP-1小分子也有，比如Eccogene。

Efruxifermin（FGF21）

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Ph2 biopsy data in PDFF responders, F2/F3 (2020)

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Ph2 extension biopsy data in F4 compensated cirrhosis patients (2021)

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Akero这公司挺招投资人喜欢的，试验设计的各种讨巧，把二期试验真真儿的玩儿出了花儿。先是入组的时候都给患者做了活检，然后在12周的时候把肝脏脂肪降低的特别显著的一部分患者单独拎出来在16周做了活检(biopsy in PDFF responders)。这样一个本来12周的Ph2a试验就有了活检数据，虽然对照组只剩了2个人。

EFX降肝脏脂肪非常强，应该是目前全部在研NASH药物里数一数二。改善肝功能降低肝药酶也没问题（第四周的短暂上升可能是由于脂肪降低太快而引起）。NASH resolution结果很好（对照组2个人里有一个减肥成功的）；令人惊喜的是fibrosis improvement结果也很好。之前FGF21一直被认为是个主要管代谢的靶点，没想到在16周这么短的时间还能看到纤维化改善。

EFX还看到了体重减轻，虽然不如GLP-1那么强，但是能给NASH患者减重肯定是好事儿。而且LDL HDL TG各项血脂指标都大幅度改进，给人感觉EFX要在NASH这个代谢疾病里要所向披靡了。

But there is a catch, always 肠胃道副作用很明显，腹泻恶心呕吐一个都没拉下，还有胃口变好的副作用。想想患者胃口变好和体重降低同时存在，这得多使劲儿的拉肚子。

另外EFX之前在Amgen手里做的一期里看到了几例CNS的副作用tremor，可能是因为有部分药物劲儿太大，还穿越了血脑屏障引起的。（BBB penetration听上去跟Semaglutide有点像）

还有个Catch就是EFX的COGS挺高的，估计哪怕用美国的定价，也就60-70%的毛利。这个COGS的问题也拖了Akero进度不少，之前2020年3月Ph2a的结果都出来了，直到2021年初才有足够多的clnical supply开Ph2b试验。在这一年等的时间里，就用着Amgen剩下的产品做了两个extension。

把Ph2a试验做出了Ph2b试验的感觉还不算完，Akero继续加了一个试验组CohortC，在代偿性肝硬化患者中看疗效。F4基本算是目前药物研发的禁区，疾病进展到肝硬化之后再逆转是非常困难的，如果能做出疗效，真的就大满贯了。

这个Cohort C还真的做出来了，虽然样本量很少，而且副作用还是很大，还有很高的discontinuation rate。但是能做出来fibrosis improvement，是非常大的加分项。这不仅给未来的试验设计打开了全部的option，还潜在的加速了药物上市的进程。第二个三期试验如果做F4患者，入组会很快，和试验长短也应该不长（24wks？）毕竟肝硬化患者也没剩多长时间了。这不，后面Ph2b先平行的开了两个（HARMONY和SYMMETRY）。

FGF21这个靶点还有几个得说的大分子，89Bio的BIO89-100（from Teva)和BMS的Pegbelfermin (from Ambrx)。这个两个产品都还没有公布活检数据：

BIO89-100总体的efficacy要弱于EFX，但是患者耐受要好很多,也没啥CNS的隐患。这个大分子的半衰期还挺长（好像150多小时），潜在的可以做Q2W两周一针，不过跟一周一针比好像也不是翻天覆地的改进。
pegbelfermin之前的数据都不太行，药效比EFX和BIO89-100都弱不少。两个Ph2b试验去年底都已经做完，数据迟迟没出来，估计不太行。（乱猜一句，如果最近忽然爆出来数据不好，可能会影响Ambrx上市）
Novo Nordisk也有FGF21，应该Ph1马上做完了。依着Novo稳扎稳打的节奏，希望也是个有意思的大分子。
还得提一下NGM和Merck合作的NGM313/MK-3655。这是个每四周一针的注射制剂。FGF21靶向在FGFR1c, FGFR2c and FGFR3c，MK-3655只靶向FGFR1c，理论上整体profile更好。去年年底Merck开了全球的Ph2b，在中国也有site，如果能做出来，会是个paradiam-shifting therapy。

也顺带提一句FGF21的口服制剂的可能性，EFX是带着Fc domain的，分子量都好几万，口服估计不太行。BIO89-100的COGS也高的吓人，虽然是PEGlated，分子量没有好几万，但是做成口服制剂估计成本控制不下来。

FGF21也有算是有小分子的可能性，做FAP inhibitor (fibroblast activation protein)，阻止FGF21被降解。FAP和FGF21的关系有点像DDP-4和GLP-1，估计药效有限。体内积蓄的FGF21水平在很多患者中都挺高的，靠抑制降解提高浓度，从劲儿大小来说肯定不如来点非天然的FGF21 analog来的猛。

好，今儿就聊这么多。

这几天插播一个Terns的FXR的Ph2a数据（6月14号周一的新闻）

然后再下回咱们聊联合用药。