氰基(-CN)结构是如何提高药物分子活性的？

原文始发于微信公众号（药时代）：氰基(-CN)结构是如何提高药物分子活性的？

氰基(-CN)结构是如何提高药物分子活性的？

导读

氰基在药物发现中很常见，目前已有超过50种不同的含氰基小分子药物被开发，在经典的药物化学中，氰基通常被认为是羰基、羟基、羧基以及卤素原子的生物电子等排体。然而，对于蛋白受体-配体相互作用中氰基基团的结构和能量特性缺乏深入的了解。北京生命科学研究所黄牛课题组于2018年调查了Protein Data Bank和ChEMBL数据库，综述了蛋白质受体-与含氮化合物配体的相互作用，并且讨论了氰基在改善化合物与靶点亲和方面的各种作用。

内容前言

DrugBank数据库收录的2327个已上市小分子药物中大概2.4%含有氰基官能团，含有氰基的畅销药物包括依他普仑、维拉帕米、利匹韦林等药物（下图A）。作者通过MMP（matched molecular pair，匹配分子对）方法分析ChEMBL数据库1961对化合物，评估氰基取代对化合物生物活性的影响（下图B）。大部分情况下氰基取代后对活性的调节作用不大；9.6%的比例活性可以提升10倍（deltpK i >1）；仅1.1%的比例活性可提升100倍以上。

作者进一步分析PDB（2018/5）数据库，共检索到949个含氰基共晶复合物，包含751个含氰基的小分子化合物。总结氰基参与的相互作用主要上图三类（下图）：

1、氰基N原子含有孤电子对，可作为氢键受体（HBA）形成氢键作用，与骨架NH及Arg、Asn、Gln、Lys侧链形成氢键的频次较高；2、与非极性C原子形成疏水作用；3、与Ser、Cys形成共价键。

氰基取代后与骨架NH形成氢键增强活性的实例图示

氰基与NHs基团相互作用。(A)左图，DPP-4抑制剂中氰基取代H基团后增强了结合亲和力；在右边，8的共晶结构与DPP-4结合的晶体示意图。(B)左图，tankyrase抑制剂中，氰基基团取代H基团后的结合亲和力提高；右图为10结合totankyrase 2 的共晶体结构。青色虚线表示氢键，下面图的文字都不过多介绍，可见图片下方英文介绍，大体含义跟此条类似（增强了活性）。

氰基取代后与Arg侧链形成氢键增强活性的实例图示

氰基取代后与Asn侧链形成氢键增强活性的实例图示

氰基取代后与Lys侧链形成氢键增强活性的实例图示

氰基通过桥接水与蛋白形成氢键增强活性的实例图示

氰基占据疏水腔增强活性的实例图示

氰基形成共价键增强活性的实例图示

氰基取代结合水直接与蛋白形成氢键作用增强活性实例图示

总结

在先导化合物中普遍存在的H原子和芳香N原子通常被氰基或C-CN基取代。与魔法甲基效应和必要的氮原子效应(这个简单的意思就是：简单的结构修饰可能会显著影响结合亲和力)相比，氰基通过直接相互作用或水置换来增强结合亲和力的潜力被低估了。这个综述有利于我们深入理解氰基基团的化合物与受体蛋白相互作用的方式，同时可结合可靠的计算方法, 来促进未来开发基于氰基结构的优良药物分子。

参考文献：

https://www.future-science.com/doi/10.4155/fmc-2018-0252