2022中美澳三地申报高峰论坛——解锁全球申报，助力新药出海！北京时间2月10日晚11点，FDA专家咨询委员会（ODAC）以在线方式召开会议，会议就信迪利单抗（sintilimab）针对非鳞状非小细胞肺癌的新药上市申请（BLA）进行了公开讨论，议程的焦点是中国临床研究数据对于美国人群的适用性问题。药时代对近5个小时的会议进行了全程转播，4万多人在线观看，反响强烈，有朋友戏称其为：中国医药界的“春晚”。2月13日，药时代和国际临研邀请了前FDA顶级科学家王亚宁博士做客国际CMO直播间，以前FDA成员的身份发表了对此次会议的看法，进行了深入探讨，会上王亚宁博士对本次事件的时间线做了全面梳理，为FDA做了一份深入的“流调分析”，深度解读了FDA对于用非美国数据申报药物审批的态度，披露了美国药物的定价规则，并借此探讨了本次事件对未来中国创新药出海的影响。我们对王亚宁博士的精彩分享做了简单整理，供大家参考。以下是王亚宁博士的分享：首先，我认为这次事件并不会对中国创新药整体出海造成影响。在2月11号的一篇题为“How China applicants could avoid the sintilimab scenario”的海外报道中强调道：“这只是个例，有其特殊的历史背景，并不代表更大范围的结果”,我也赞同这一观点。此外，FDA还认为：只要企业与FDA有持续的交流，得到了FDA的指导或者通知了FDA，那么就不会出现被FDA翻回头指责的结果。而这一点在信达/礼来在会上也给予了回应，如文章中指出，ORIENT-11的设计最初只是为了得到中国的药品批准，所以只做了中国人群的试验而非国际多中心临床试验，同时临床终点等各方面也都是按照CDE的要求，没有跟FDA交流。而在得到了实验数据后，恰逢FDA癌症中心的大部长Richard Pazdur在一次大会中提出，“欢迎中国企业来美国，只要中国的数据好，只用中国的数据也可以。”就是受到这种鼓舞，才有了这次的中国PD-1新药出海。遗憾的是大部分专家评审并不认可这种说法，仍然在会上指责信达/礼来没有提前与FDA沟通。原文链接：https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/policy-and-regulation/how-china-applicants-could-avoid-sintilimab-scenario
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2个月：态度急剧变化
在此次ODAC会议之前，FDA就在各个场合公开发表了自己的观点。最早是在2021年12月15日，发表于《新英格兰医学》杂志上的一篇题为“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的文章中，FDA就批评整个行业十分混乱，不仅仅是中国，全球范围内在免疫检查点抑制剂（Checkpoint Inhibitor）类药物的快速扩张缺乏协调，造成了极大的医疗资源浪费。同时文章中专门提出，那些已经在美国上市的药物的临床试验，由于终点、试验结果等数据已经公开，某些企业（中国企业）便会通过简单重复这些试验，以达到降低风险的目的。如果这些药物要在美国上市，就不应当再用化疗药物作为对照组，而是有可能会被要求做一个非劣效试验。紧接着在2022年2月4日（ODAC会议前6天），又有一篇题为“Importing oncology trials from China, a bridge over troubled waters”的文章发表在了《柳叶刀-肿瘤学》上，从题目中可以看到FDA观点变得更直接、更负面。文中质疑这样的申报是在企图蒙混过关。态度相比两个月前更加坚定，FDA很少以如此频繁高调的姿态明确自己的观点，甚至不是以往的“有疑问需要委员会讨论”，Pazdur试图在会前就主导说服这些专家不应该支持只有中国临床数据的PD-1新药进入美国。
而这个意图被BioCentury在2022年2月4日的一篇新闻报道直接毫不隐晦得表达在了文章中的题目里“Pazdur steers ODAC away from PD-1s tested only in China”。
4天后（2022年2月8日），在《STAT+》发表了一篇题为“‘I have a right to change my mind’：A top FDA regulator is unapologetic over his about-face on Chinese cancer drugs”的文章。文中指出了2019年Pazdur曾公开说过鼓励中国药企出海进入美国。回顾当年，Pazdur还是以鼓励的口吻对中国药企说可以通过“重复试验”的方式来获得FDA的认可，而当这些企业真的来了，他的态度又一百八十度大转弯，当初的鼓励变成了现在的质疑。而当初Pazdur主动热情地给中国企业出谋划策的高效低风险的“捷径”现在也完全变成了钻美国法律的漏洞。Pazdur表示使他态度产生变化的原因是多方面的，他也并不觉得应该为此表示歉意，认为企业不应当单凭他的一段发言而得到不确定的信息，而是要与FDA正式沟通确认，这样就能得到不同的建议。现在不是一两个药，而是有25个药品申报FDA申请，在中国还有超过30个PD-1在临床试验当中。我想最后这句话，这庞大的数字，才是促使FDA态度急剧转变的主要原因。然而这不仅给中国药企带来了困扰，也让美国企业措手不及，让很多与中国药企正在合作的MNC陷入了尴尬的境地，多名MNC的高管对此的态度或沮丧、或愤怒、或疑惑、或接受，发出了尖锐的评价（匿名）。原文链接：https://www.statnews.com/2022/02/08/i-have-a-right-to-change-my-mind-a-top-fda-regulator-is- 7 unapologetic-over-his-about-face-on-chinese-cancer-drugs/随后，在ODAC会议前1天（2022年2月9日）。《华尔街日报》上发表了一篇题为“FDA Raises Concerns About China-Developed Drugs”的文章。记者采访了一些美国药企的高管和投资人，他们的评价是：Pazdur原来给了中国药企一个“捷径”，但现在这扇门已经关掉了，从鼓励变为制止。而Pazdur认为，导致态度变化的原因出在临床试验数据的“质量”上，他开始质疑来自中国的临床试验的数据质量。毕竟当初他说的是只有中国数据质量好才能只用中国数据来美国报批。原文链接：https://www.wsj.com/articles/fda-raises-concerns-about-china-developed-drugs-11644408180
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回顾2019年Pazdur博士的多个发言
2019年3月30日，Pazdur参加了美国癌症研究协会年会（AACR）一个主题为“East looks West：Chinese Pharma Explores Western Markets（中国药企如何进入美国市场）”的会议，Pazdur作为观众的一员主动参与了讨论。一开口就谈到了2018年他的中国行，令他非常震撼，并且推荐在场的听众如果没有去过中国的化应该亲自去看看，言辞之间充满了对中国的褒奖之意。随后他表示非常同情中国做me too的企业，中国药企在做创新药之前需要先做me too生存下来，美国也有类似的情况，所以没有理由去指责这些中国公司。同时他指出：“去年夏天访问中国时，有很多人问我FDA是否会接受仅基于中国临床数据的上市申请，答案是肯定的，只要临床数据的质量足够好等等，第二个问题是FDA是否会考虑价格，答案显然是否定的，但是目前已经上市的6个药物价格没有区别，这不是自由市场经济。” Pazdur甚至引用了孔子的“千里之行，始于足下”来表达他对中国企业先做me-too药物以求生存再去追求创新药物这种高风险的商业模式的认可和同情。他同时也热情洋溢得给出了试验设计的建议：“我可以预见一个非常简单的药物研发策略，比如肺癌，你们只需要重复那些大公司已经做过的试验，你们已经知道了疗效的大小（effect size），这些试验都是风险非常非常低的，可以用于完全批准(full approval，相对于有条件批准)，而且显而易见疗效也会跟以前的药物非常相似，我们在审批过程中也没啥可说的。”同时又建议利用药物价格低的优势可以成为“中国药企进入美国市场（本会场主题）”的一种策略，并表达如果能把价格降下来对每个人都是好事，而多个西方药企根本没有降价的意愿。在另一位参会人员提出“在美国，当多个药物被开发用于同一个适应症时，后来的药物是否需要做跟前面已经批准的药物头对头的临床试验”这样的问题时，Pazdur给出了明确的答复：“我们没有相对疗效(comparative efficacy)的标准，你不需要比另一个药物更好，你只需要证明新药的安全性和有效性”，在此他又一次重复了前面他推荐的在中国重复以前试验的建议，并且强调：“你不需要非劣试验（non-inferiority trail），你已经知道了药物的疗效大小，几乎没有任何风险，我都可以帮你写统计计划，你都不需要统计师来做这件事。”当时的主持人是BioCentury的Joshua Berlin，他听完了Pazdur的回答后，半开玩笑得说：“如果你想要得到FDA的指导，你不可能得到比这更好的建议了”。而后观众席里一位美国密西根大学的教授针对Pazdur作为FDA的官员对美国药价的建议提出了他的看法，他委婉指出，根据美国的法律，FDA不应该参与到药品价格的讨论中，而且现在的法律上完全可以做到禁止药企用价格优势进行竞争。AACR会场的完整录音：webcast.aacr.org/console/player/43254?mediaType=audio&。2019年4月1日，Pazdur在他主持的主题为“PD-1 Pandemonium：FDA Speaks with Industry on the Past，and Future of PD-1 Drugs”的会议上提出，PD-（L）1的领域已经太拥挤了，当时会议邀请了PD-（L）1已经上市的6家药企高管参与问答，他认为这6个药没有区别，从临床角度都是一样的。美国已经不需要更多的PD-（L）1了，这个领域太拥挤了，为什么邀请更多的中国药厂？唯一的目的就是为了降低美国市场药品的价格，但事实上他完全低估了美国药品定价系统的复杂性，FDA态度的急剧变化也就非常合理。（以上两段发言，王亚宁博士都在直播中播放了Pazdur的原声发言，可以听得出当时Pazdur的态度非常积极。）2019年4月3日，BioCentury发表了题为“FDA’s Pazdur encourages Chinese companies to bring low-cost PD-1 drugs to U.S. market”的文章，药时代也第一时间编译了这篇文章“FDA主任为中国PD-（L）1企业指明方向！美国欢迎您！”。中国药企因此备受鼓舞，开始萌生了出海的想法。再来回溯整个时间线，礼来在2020年4月21日第一次与FDA讨论ORIENT-11研究的结果，不得不令人联想是受到了这篇报道的影响。原文链接：https://www.fda.gov/media/156089/download甚至药企还找到了法律上的依据，即使Pazdur没有这样的表态，仅凭美国法律依据，只用外国的临床试验数据也是存在被FDA获批的可能性的，只需要证明自己的药物满足了这3个条件，而信达/礼来也在每一条上都进行了详细的讲解，证明自己的确达到了这些条件。原文：https://www.fda.gov/media/156090/download
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试验人群是不是美国人，重要吗？
在2019年的ASCO 上， FDA发表了一篇内部的分析，题目是“FDA analysis of outcomes in Asian patients(pts) with metastatic non-small cell lung cancer(mNSCLC) receiving immune checkpoint inhibitors(ICI).”，内容是分析NSCLC免疫检查点抑制剂在治疗亚裔与非亚裔上是否具有种群差异，将FDA已经批准的6款药物全部纳入其中。会议的时间为5月31日——6月4日期间，这个时间点很微妙（AACR刚结束一个月后），不由得让人联想到是FDA内部为了Pazdur的表态而专门做了分析。而结果也是支持Pazdur的，尤其是在化疗联合免疫疗法相对于单独化疗的药效比值（hazard ratio, HR）上，亚裔与非亚裔是非常相似的。也就表明，在亚裔人群中做的临床试验结果（化疗联合免疫疗法相对于单独化疗的药效比值，HR）是可以外推到非亚裔人群上。而FDA在ODAC会议却强调亚裔的绝对生存时间比非亚裔长，以此来支持亚裔的疗效数据不能外推到非亚裔的结论。只要有基础统计知识就应该知道，亚裔的绝对生存时间比非亚裔长的现象在化疗联合免疫疗法和单独化疗两组都存在，所以化疗联合免疫疗法相对于单独化疗的药效比值就会抵消掉，而FDA荟萃分析的结果也证明了这一点。所以王亚宁博士强调，用于判断亚裔的疗效数据是否可以外推到非亚裔的关键应该是看化疗联合免疫疗法相对于单独化疗的药效比值，而不是绝对的生存时间长度。原文链接：https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e20690
FDA反复强调，我们要遵循E17的指南，什么样的人种都应该包括。事实上，王亚宁博士认为，那种试验只有你在做第一个药物，在不知道人种差异是不是有影响的时候，才需要做这种试验，当你已经做了5个、6个、7个、8个试验都已经看到了种族之间没有差别的时候，你在做第9个、第10个试验的时候就不应该再去浪费这些病人的资源，我们可以根据已知的所有药物数据外推到另一个种族，这才是对病人资源最负责的做法。而这恰恰是Pazdur在2019年AACR会议上和2021年12月15日发表于《新英格兰医学》杂志的“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”文章中所积极倡导的。这种提高药物研发效率的思想，FDA一直都有，并且已经进行实践了，比如在AED（抗癫痫）药物领域。王亚宁博士回忆：“当年FDA除了要求在成人中做出疗效试验，还要在儿童领域做一个独立的疗效试验。众所周知儿童临床试验是很难做的。当FDA已经批准了7个这样的药物时，而我们就跟学术机构和患者团体合作，一起研究是否能发现一些规律而提高药物的研发效率。我们回过头来就回顾了这些已经获批的药物，分析他们在成人和儿童之间的量效关系是否一致，如果一致，以后的药物都不必再做独立的儿童疗效试验，可以直接将成人的疗效外推到儿童。而我们分析了7个药物后发现结果是相似的。随后FDA立刻发布了指南，表示只要药物在成人范围内有效，结论可以直接外推到儿童领域，甚至叫停了当时已经准备进行儿童试验的企业。这才是真正的珍惜病人资源的精神。”王亚宁博士解释同样的逻辑可以应用到PD-（L）1的药物研发，当美国第一线治疗已经不是化疗以后（不能用化疗做对照组时），再想用化疗为对照组的优效临床试验也变得很艰难，只能到其他还没有批准PD-（L）1或者刚刚批准还没有普及成为一线治疗的国家去做这样的试验。为什么不可以通过已知的信息简化后来的药物研发呢？原文链接：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/drugs-treatment-partial-onset-seizures-full-extrapolation-efficacy-adults-pediatric-patients-2-years
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什么情况下FDA可以不需要任何美国人的数据？
最近的一个案例是，2017年FDA批准治疗渐冻症（ALS）的药物，当时跟信达的情况很像，企业没想过要出海去美国，全部试验数据都来自日本，美国在这个领域将近20年没有新药上市，治疗手段停滞不前，因此听说该药物后主动邀请企业把数据递交至FDA，直接加速批准。这是一个典型的Unmet Medical Need，在这种情况下FDA可以实行很大的灵活性。原文链接：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-treat-als#:~:text=The%20U.S.%20Food%20and%20Drug%20Administration%20today%20approved,%28ALS%29%2C%20commonly%20referred%20to%20as%20Lou%20Gehrig%E2%80%99s%20disease.另外一个更加极端的案例是Ticagrelor（替格瑞洛，抗血小板药物），这是一个非常有名的三期试验叫PLATO，也是全球多中心的试验，这是一个优效性试验。最后的结果做出来的确是优于氯吡格雷，但是其中有不到10%的北美数据显示替格瑞洛的药效要显著劣于对照组（氯吡格雷）。这比没有美国试验数据更加不利，按照这次ODAC的逻辑，大概率是不会通过的。但是当时FDA并没有放弃替格瑞洛，而是和企业一起共同努力，找到了出现这种现象的原因。最终FDA直接批准其在美国上市，并将原因写在了说明书里，而没有要求企业额外再做优效性试验。原文链接：http://wayback.archive-it.org/7993/20161024133559/http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM221384.pdf
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美国药价居高不下的原因
最后王亚宁博士谈到了美国的药物定价，如我们以及Pazdur一开始所设想的不同，在美国是无法依靠充分的市场竞争使药价降低的。其中一个原因如2017年Gilead高管指责的那样，美国药物中间商是导致新药药价很高的主要原因，并举了索非布韦的例子进行说明。索非布韦是一款重磅药物，直接解决了HCV的疾病问题，当时的药价是8.5W美元。Gilead高管表示，如果将价格降低至5W美元，中间商会撕毁全部的合约，药物将几乎无法销售。原文链接：https://www.bloomberg.com/news/articles/2017-03-03/gilead-executive-says-pharmacy-benefit-managers-keep-prices-high [https://perma.cc/JX3F-8PY9]即便在这样的背景下，礼来也并没有放弃希望。就在会议当天（2月10日）Fiercepharma上发表的一篇题为 “Eli Lilly promises 40% discount for Innovent’s PD-1 in last-ditch bid to shift FDA review to drug pricing”的报道中，礼来已经承诺如果这个药物上市，药价可以直接降低40%。原文链接：https://www.fiercepharma.com/pharma/lilly-promises-40-discount-for-innovent-s-pd-1-hoping-to-shift-discussion-to-drug-pricing王亚宁博士认为这种程度的降价是极为困难的，在思索礼来会如何操作的过程中发现，2018年Fiercepharma发表了一篇题为“Lilly CEO：With pharma friends in high places，it’s ‘time for action’to ease drug costs”，对礼来CEO的报道中提到，号召所有的企业高管一起降低药价，既要鼓励创新，又要防止药价失控，病人拿不到药。可见礼来长期以来一直在努力把美国药价降下来。他们提出两种方法：value-based pricing for pharmaceuticals（疗效付费，即患者被治愈或者出现疗效，才会收费）和rebate passthroughs to patients（美国的药价降不下来，大部分是因为折扣反钱的方式在系统里流通，但反的钱会在中间各个环节上被分掉，无法落到患者手里）。原文链接：https://www.fiercepharma.com/pharma/lilly-ceo-says-pharma-hasn-t-done-enough-pricing-but-now-time
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