Aligos乙肝药物失败、暴跌67%

昨天美国生物技术公司Aligos宣布将终止其主打产品、降乙肝表面抗原（HBsAg）核酸药物ALG-010133的临床开发。这个决定是根据这个产品在一个叫做ALG-010133-101的一期临床结果，在预期有效剂量400毫克（肝暴露水平为EC90的3倍）几乎没有降HBsAg活性。据预测在最高可行剂量600毫克能降低90%（1 log）HBsAg的可能性也很低。ALGS虽然号称还有几个其它机理药物如ASO、siRNA、CAM I、CAM-2 、和PD-L1抑制剂，但ALG-010133是其支柱产品。自昨天公布这个不幸消息后ALGS已经暴跌近70%。

Aligos是由强生的几个抗病毒领域高管于2018年成立的公司，此前完成1亿美元A轮、1.25亿美元B轮、和IPO 1.5亿美元的融资。CEO Lawrence Blatt为首的这几个人以前是Intermune的主要成员，把一个结构超级简单的吡非尼酮打造成第一个上市的IPF药物、以83亿美元卖给罗氏。后来他们成立了Alios开发RSV药物，这个公司2014年也被杨森收购。ALG-010133是日本一个企业发现，曾有传言杨森也关注过这类产品、但2018年以37亿了收购了箭头的竞争产品RNAi，当时作为杨森抗病毒总监的Blatt不久退出杨森成立了Aligos。

Aligos的核心资产是乙肝组合疗法，但也有NASH、HCC等其它肝病产品。ALG-010133是一个抑制病毒S抗原转运的寡核苷酸聚合物（STOP），实际是加拿大公司Replicor的核酸聚合物（NAP）REP2165的类似物。这类药物是多聚A：C通过硫代磷酸链接，链长40个碱基左右。这类核酸药物与另一类很有前景的乙肝药物RNAi不同，并非与乙肝mRNA结合。STOP/NAP目前机理未知、现在的说法是抑制HBsAg的组装和释放，但作为核酸药物激活天然免疫系统可能也是重要机制之一。

Replicor是这个领域的开拓者，他们的几个药物在多个早期临床显示超强的降HBsAg能力。两年前在一个40人的二期临床中，与标准疗法联用24周有50%、48周有65%患者HBsAG下降到检测线一下（功能性治愈），而对照组周无人达到这个疗效。24周开始对照组也使用NAP、结果48周后55%达到功能性治愈。这个疗效不仅远优于现在的标准疗法，甚至显著好于被寄予厚望的RNAi和ASO。不过这类药物除了HBsAg几乎不改善任何其它治疗指标，单方对乙肝DNA、RNA、Dane颗粒水平都没影响。另外这类药物机理不清楚一直是个软肋，这可能是Replicor成立多年尚未被大药厂收购的原因。

尽管Replicor的产品已经显示超强HBsAg能力，ALG-010133仅仅是对碱基进行了一些化学修饰、序列与Relicor产品几乎完全一样，但临床结果完全不同，因为机理不清楚导致优化方向不准确是个重要原因。虽然如果一个药物真正安全有效没人关心机理问题，但机理不清对厂家来说是个开发过程中的风险因素。对于原创厂家早期看到的疗效可能是物种特异或实验条件下的噪音，对于跟踪厂家则无法准确评价与原研产品的差异化程度。假如激活TLR是Replicor产品的疗效来源你优化抑制HBsAg组装就可能在临床试验中差很多。