2021盘点|药物递送系统的研究大幅增强肿瘤药效

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近年来,由于常规性的癌症化疗存在生物利用度低(制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度)、治疗效果改善指标低、副作用不明确等缺点,许多实验室都在积极地进行药物递送系统(Drug Delivery System, DDS)的开发。药物递送系统原则上可以增强抗癌药物的功效,同时因为靶向药物递送效率的增高,也帮助降低了药物在全身的毒性。DDS通过将药物与协助性化合物结合的方式,在人或动物中实现了更好的药物治疗效果。


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药物递送系统的概述

新药物分子的开发既昂贵又耗时。科学家们已经尝试使用不同的方法来提高“旧”药物的安全有效性比,例如个体化药物治疗、剂量控制和治疗药物监测。近年来,药物递送系统(Drug Delivery System, DDS)以一种受控速率递送药物、靶向递送、延长体内循环时间的方法,受到了很多的关注。大量的动物和人类研究表明,皮肤、口腔和鼻粘膜可能用作镇痛剂和麻醉剂的替代途径。同时,有其他各类与化合物结合的递送系统为人们提供了大量的新设备、新概念和新技术,统称为控释技术 (controlled-release technology, CRT)。CRT的一些代表性举例包括通过皮肤和粘膜控释的递送系统、鼻腔和口腔气雾剂、封装细胞胶囊、口服软凝胶、通过皮肤给药的离子电渗设备等等,甚至还有各种可编程的植入式药物输送设备。与各个产业连接起来共同开发的技术结合激发了人们对CRT的研究兴趣。常规的给药方法虽然是被最广泛地使用,但药物递送系统的开发克服了很多常规给药的困难,并提高了药物治疗效果,也从另一个维度上,减少了新药开发的成本。


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药物递送系统的常见分类

目前来说,药物递送系统(DDS)可以分为几个大类,但是随着研究的火热开展,DDS在当下和未来都在不断拓展任何可能的新方法和新系统,并且在不断地与其他学科和技术结合去发现新的可能性。我们先来看一下DDS的几个比较常见且比较成熟的分类。

靶向药物递送系统——脂质体药物

原则上,药物输送系统可以增强抗癌剂的疗效和/或降低毒性。其中,长循环大分子载体(如脂质体)可以利用”增强通透性和保留”效应,优先从肿瘤血管外渗。鉴于此特点,脂质体蒽环类药物已在业界中实现高效的药物封装,具有显著的抗癌活性,降低了对心脏的毒性。得益于脂质体药物封装,药物于体内的循环时间得以大大延长。与此同时,免疫脂质体的开发更是代表了分子靶向药物递送的策略,比如在研究中,抗HER2免疫脂质体能够有效地在HER2过表达细胞中内化,从而有效地在细胞内实现免疫药物递送。


肺部特异性药物输送——吸入疗法

与其他给药途径相比,肺部药物输送在治疗呼吸系统疾病方面具有很多优势。首先,吸入疗法可以在肺部直接进行药物的局部应用。局部的药物递送有助于针对呼吸系统疾病的靶向治疗,例如肺动脉高压(PAH),并且无需通过其他给药途径进行全身的高药物剂量暴露。其次,可雾化的控释制剂提高了患者的用药便利性和治疗依从性。气溶胶制剂的有效性,易用性和相对较低的成本,加上输送技术和配方科学的修改,会大大改善疾病的治疗状况。


脑药物递送——多种手段克服血脑屏障

中枢神经系统疾病的治疗特别具有挑战性,常见病有脑震荡、脑炎、脊髓炎、脑出血、脊髓血管病变、肿瘤病变等。而治疗这些疾病的药物分子通常被各种生理,代谢和生化障碍所阻止。这些障碍共同形成了血脑屏障(BBB),阻碍了药物分子的输送。目前同时患有多种脑部疾病的患者的预后仍然很差,但药物输送技术的最新发展为他们的治疗提供了希望。目前来说,局部注射、鼻腔给药、胶体药物载体给药法、以及聚合物给药法是比较常见的一些DDS手段。同时,其中也包括纳米颗粒系统给药法,这在下面会有进一步介绍。


纳米颗粒系统——参与多种治疗药物和分子的递送

纳米颗粒是由天然或人造聚合物制成的聚合物颗粒,尺寸范围在约10至1000nm(1mm)之间。纳米颗粒系统的药物被吸附到纳米颗粒的表面,进而进行药物的递送。纳米颗粒和纳米制剂的应用已经取得了巨大的成功,尽管其在体内的运送机制仍需要进一步了解,但是其在抗肿瘤治疗、基因治疗、艾滋病治疗、放射治疗,和蛋白质、抗生素、疫苗的递送中,优势是非常巨大的。


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药物递送系统的研究进展

以上包括的常见DDS给药方法之一,还包括透皮给药法,但是在此前,该方法的给药渗透率和药物稳定性仍在进一步研究。2021年1月,刊登在《Biomaterials》上,来自浙江大学化学与生物工程学院的科学家们的研究表明,通过表皮微针的透皮给药法有着非常好的表现。此前的透皮给药法的限制比较大,要筛选出少数有限的亲脂性、小质量分子药物才可以通过这个方法穿过皮肤屏障,而且药物扩散效率极低。而微针 (MNs) 可以克服这些限制,通过刺穿身体最外层的皮肤层将多种药物输送到真皮层。基于MN的系统已经实现了卓越的技术能力,并在临床化学疗法、光热疗法、光动力疗法和免疫疗法方面进行了测试,并得到了良好的表现。

此后一个月,在2021年2月,南方医科大学的科学家们在发表于《Nano Letters》上的研究文章中展示了一种针对血脑屏障BBB的治疗脑部神经胶质瘤的独特治疗设计,再次拓展了脑药物递送的方法。他们通过将载有阿霉素的肝素纳米粒子 (DN) 附着在天然葡萄柚细胞外囊泡 (EV) 的表面上,以制造出EV-DN药物-载体聚合体,实现有效的药物输送,从而显着提高抗胶质瘤的疗效。这个新方法呈现出相比于传统的药物封装4倍的载药量,并且极大地促进细胞内化和抗增殖能力,同时延长了药物的循环时间,最终在体内达到了非常好的抗神经胶质瘤功效。

与此同时,口服药物制剂也在药物递送系统中得到了改善。口服药物的主要问题是因药物水溶性差引起的低生物利用度(生物利用度是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度)。在2021年3月,发表于《Expert Opinion on Drug Delivery》上的研究,来自印度的科学家们表示,亲脂性药物的低水溶性可以通过自乳化药物输送系统(SEDDS)解决。SEDDS是药物、脂质和乳化剂的各向同性混合物,通常带有一种或多种亲水性助溶剂/助乳化剂。该系统能够在轻轻搅拌后生成水包油乳液或微乳液,以提高药物的溶解度。同时,SEDDS还可以保护肠道内环境。这项独特的制造技术提供了克服生物利用度低和溶解度差问题的特定策略。

下半年,纳米颗粒药物递送系统也有了新的进展。2021年9月,来自印度孟买大学的科学家们在同样发表于《Expert Opinion on Drug Delivery》的研究论文中表示,他们新探索的多功能金属纳米粒子(NPs)将被作为癌症治疗时代的新载体系统。 此前,将抗癌药物靶向递送至肿瘤是一项重大挑战,因为大多数药物表现出脱靶效应,导致非特异性的健康细胞死亡。而研究人员研究了金属纳米颗粒靶向肿瘤细胞的潜力,从而减少抗癌药物的脱靶效应,展现了治疗中的高特异性和高靶向效率。这为癌症治疗提供了一种新的有效方法。


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mRNA和药物递送

自从1978年发表的研究报告中描述了,将脂质体中封装的外源性mRNA递送到小鼠淋巴细胞进行功能性蛋白表达的实验,在那以后已经有二百多种mRNA疗法得到了飞速发展。mRNA的各种治疗应用,包括蛋白质疗法,基因编辑和疫苗接种,目前正在由学术界和商业实体进行研究。不仅如此,现阶段对于mRNA作为基因组编辑工具(如ZFN和CRISPR-Cas核酸酶)的递送信使的研究,为非病毒基因组编辑疗法铺平了道路。mRNA在递送系统中的需求和广泛应用致使它一直在得到新的改进。下面我们来对mRNA在递送系统中的两个比较常见的角色进行一些简单的了解。


mRNA作为基因组编辑工具的递送

因编辑是应用mRNA技术来进行治疗的一个领域,基因编辑工具包括锌指核酸酶(ZFNs),转录激活剂样效应核酸酶(TALENs)和CRISPR-Cas。这些基因编辑工具通过将特定的基因片段引入细胞基因组,纠正有害基因组、或者引入保护性突变,以达到替换或改变基因表达的目的。目前来说,使用最广泛和表征最充分的基因编辑技术是CRISPR-Cas9系统。


mRNA疫苗

最近,对于mRNA疫苗的研究也在大力开展,因为它们能够对于抗原进行编码,具有自我辅助作用,并且易于扩增。mRNA诱导癌症适应性免疫反应的探索始于1995年,当时Conry等人发现,通过肌内注射癌胚抗原(CEA)mRNA可以获得保护性抗癌免疫。从那时起,RNA疫苗被分为两种亚型:基于mRNA的非扩增疫苗和自扩增mRNA(SAM)疫苗,两者都可以在宿主细胞中产生靶向抗原,并引发特异性适应性免疫反应,进而产生疫苗的保护性作用。


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药物递送系统综述

综上,药物递送系统(DDS)的方式非常多样,且不具有局限性。当下和未来对于DDS的研究都会持续围绕着如何让药物和疗法更好的触达和递送到病灶,同时更好地产生药物靶向效应,并减少对人体的副作用而展开。因此,可以融入DDS系统的跨领域技术也会缤纷多彩。

此外,关于药物递送系统研究有趣的一点是,来自美国和欧洲的大量研究工作和许多发表论文都是由印度研究人员参与和撰写的。同时,印度的许多实验室也在大力开展药物输送系统的研发。在DDS这一领域的研究,在初期来说还是得到了很多印度科学家的大力引导。然而在今年的很多新研究中,也逐渐显露了很多国内科研机构和科学家们的前沿发现,这表明DDS在我国也吸引了越来越多的研发兴趣。

值得注意的是,很多药物递送系统的研究还是在体外研究其释放模式的,还有些研究是在动物体内研究的药代动力学,但其在人体中的有效性仍有待更多地研究。关于药物递送系统(Drug Delivery System, DDS)在患者中的临床研究和效用的数据仍需进一步积累。本文中的药物递送系统研究进展可以促进精准药物的临床转化并改善患者特异性治疗反应,同时也强调了利用生物材料和生物医学工程创新来克服生物障碍和患者异质性的方法。


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