撰文 | nagashi 编辑 | 王多鱼 排版 | 水成文
自2020年新冠疫情席卷全球，疫苗成为了结束这场持久而影响深远的大流行的关键，其中，mRNA疫苗更是在这场全球抗疫战中大放异彩。2022年伊始，我们也看到了国产新冠mRNA疫苗的好消息。
2022年1月24日，备受瞩目的国产mRNA新冠疫苗ARCoVaX（ARCoV）的Ⅰ期临床试验数据公布，并发表在《柳叶刀·微生物》（The Lancet Microbe）杂志上。这款国产新冠mRNA疫苗由艾博生物、军事科学院军事医学研究院和沃森生物共同研制，Ⅰ期临床试验由李兰娟院士领导进行，在杭州树兰医院完成。
ARCoV是国内首个进入临床试验的新冠mRNA疫苗，根据文章，这是一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增Ⅰ期试验，评估了这款编码新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）受体结合域（RBD）的mRNA疫苗的初步安全性、耐受性和免疫原性。
这项Ⅰ期临床试验纳入了120名18-59岁（平均27岁）、SARS-CoV-2感染阴性的健康成年人，并采用区组随机分组的方式随机分配，接受肌肉注射疫苗或安慰剂，疫苗剂量为5μg、10μg、15μg、20μg和25μg，共6组，每组20人。
试验结果显示，ARCoV在这5种不同剂量下均表现出良好的安全性和耐受性，接种后56天内无严重不良事件报告，大多数不良事件为轻度或中度。其中，发烧是最常见的系统性不良反应，出现频率随着剂量增加而增加，5μg组仅有5%受试者出现，25μg组100%出现（p<0.0001）。
更重要的是，ARCoV能够诱导强烈的体液和细胞免疫反应：抗RBD的IgG中和抗体在第二次注射后7天显著增加，并在第14 – 28天达到高峰，而特异性T细胞反应（IFN-γ/IL-2）在完全接种后7-14天达到高峰。
特异性T细胞反应（IFN-γ/IL-2）在完全接种后7-14天达到高峰
其中，15μg试验组诱导的中和抗体滴度最高：接种56天后，对原始野生型假病毒中和活性ID50达290，大约是新冠康复患者的2倍；对野生型活病毒的中和活性，15μg组中和滴度FRNT50为145，但5μg和25μg组则较低，分别为42和41。
据此，这项临床研究证实了ARCoV的安全性，且具有良好耐受性及免疫原性，支持了对ARCoV进行大规模的进一步临床测试，目前ARCoV的多中心Ⅲ期临床正在全面开展。
在ARCoV之前，国际上，辉瑞/BioNTech和Moderna研发的mRNA新冠疫苗表现优异。在临床试验中，这两种疫苗在预防症状性感染方面都有90%以上的效果，并获得美国FDA批准上市。虽然随着Delta和Omicron变体的出现，突破性感染有所增加，但这两款新冠mRNA疫苗在预防住院和死亡方面仍然相当有效。
ARCoV作为国内首款进入临床试验的新冠mRNA疫苗是一项重大突破，从目前的Ⅰ期临床数据来看，对比国际上已上市的这两款mRNA疫苗，ARCoV的有着明显优势，但也存在一些不足：
艾博生物开发的这款mRNA疫苗ARCoV具有出色的稳定性，可在正常家用冰箱温度下（2-8℃）长期保持稳定（至少6个月），这为mRNA疫苗向公众的应用提供了极大的便利。相比之下，Moderna的mRNA疫苗需要在-20℃下保存和运输（在2-8℃稳定30天），而BioNTech更是需要在-70℃下保存和运输（在2-8℃稳定5天）。
在安全性上，ARCoV的不良反应比较大。虽然这是mRNA疫苗的普遍特点，但ARCoV引发的不良反应还是有点出乎意料。在最有效的15μg组，出现一种以上不良反应的高达90%，其中出现发烧症状的有85%，30%的人是三级（39-40度的高烧）；在25μg组，出现发烧症状的更是达到100%。这个比例超过了辉瑞/BioNTech与Moderna的mRNA疫苗所有临床试验的结果。
此外，ARCoV表现出来的有效剂量范围较小。ARCoV的Ⅰ期临床数据显示，15μg可以引发高滴度的中和抗体，但其他四个剂量组的效果较差。例如，10μg、20μg组与15μg仅相差5μg，但接种第二针14天后中和抗体滴度却仅为15μg组的三分之一。相比之下，辉瑞/BioNTec开发的BNT162b1在中国的临床试验【2】里，10μg组与最高效的30μg组差异并不大。鉴于接种时存在的剂量误差，如此狭窄的有效剂量区间可能会影响ARCoV的实际效用。
BNT162b1的10μg组与最高效的30μg组差异并不大
最后，ARCoV的抗原是新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的受体结合域（RBD），而不是常用的全长S蛋白，即和辉瑞/BioNTech早期候选疫苗BNT162b1相似，但辉瑞最终选择了BNT162b2（针对全长S蛋白）。值得注意的是，在临床试验中，仅用RBD的BNT162b1的不良反应比例要高于全长S蛋白的BNT162b2【3】。此外，在突变株层出不穷、尤其是Omicron有更多RBD突变的情况下，ARCoV将在后续临床试验中面临更多挑战。
新冠大流行爆发以来，mRNA疫苗备受公众关注，与灭活疫苗、亚单位疫苗和腺病毒载体疫苗等传统疫苗相比，mRNA疫苗可以提供更强的免疫保护能力，且可以根据病原体变异情况迅速进行更新迭代。
总而言之，这项发表在《柳叶刀·微生物》上的Ⅰ期临床研究表明，ARCoV能够诱导强烈的体液和细胞免疫反应，在接种后也未发现有严重的不良事件，并且具有出色的稳定性。但ARCoV也存在一些问题，例如发烧、淋巴细胞下降等不良反应的比例比目前国际上已上市的两款mRNA疫苗要高，以及有效剂量区间更狭窄等等。
作为国内首款进入临床试验的新冠mRNA疫苗，ARCoV被寄予了太多期望。据了解，在后续临床试验中，上述不良反应等问题已经得到了一定程度的改善。我们也期待ARCoV在后续大规模的临床试验中更出色的表现，期待首个国产新冠mRNA疫苗的上市。
论文链接：
1.https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(21)00280-9/fulltext
2.https://www.nature.com/articles/s41591-021-01330-9
3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906
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