“神药”阿司匹林的前世今生

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作为医药界当之无愧的“神药”之一,阿司匹林自问世起便被广泛使用,并且受到了医学界持久的关注。本文将会讲述阿司匹林从研发到问世的历史,对阿司匹林的作用机制进行介绍,并对阿司匹林的发展前景进行展望,以期对阿司匹林有更深入的了解。


阿司匹林的历史发展



1.阿司匹林的诞生

阿司匹林的发现最早可以追溯到公元前1534年的古埃及,当时最古老的医学文献《埃伯斯纸草书》记录了埃及人至少在公元前两千多年就已经知道了干的柳树叶的止痛功效。
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图1. 古老的《埃伯斯草书》

公元前400年,古希腊“医学之父”希波克拉底提出了咀嚼柳树皮以治疗发热和炎症性疼痛的疗法,并给妇女服用柳叶煎茶以减轻妇女分娩的痛苦。

而在中国古代,医学著作《神农本草经》和《本草纲目》对柳树的功效也早有记载。《神农本草经》曰柳之根、皮、枝、叶均可入药,有祛痰明目,清热解毒,利尿防风之效,外敷可治牙痛。《本草纲目》曰柳叶煎之,可疗心腹内血、止痛,治疥疮;柳枝和根皮,煮酒,漱齿痛,煎服制黄疸白浊;柳絮止血、治湿脾,四肢挛急。

然而在此后的几千年中,人们只知道柳树皮可以消炎镇痛,却不知道是什么物质在体内起效。直到1763年,英国爱德华·斯通牧师用晒干的柳树皮给教区内的50位患有风湿热的病人治病,并在寄给伦敦皇家会的信上讲述了他的这一发现。

  • 1828年,法国药学家Leroux和意大利化学家Piria成功地提纯出水杨苷(Salicin);

  • 1833年,柏林生物碱专家卡尔.洛维格从中分离出一种酸,并将之命名绣线菊酸——后发现此与柳树中提取的水杨酸是同一种物质;

  • 1838年,Piria从水杨苷晶体中提取到更强效的化合物,并命名为水杨酸。但是由于水杨酸会使病人的嘴巴、喉咙和胃部感到不适,病人不愿服用,所以水杨酸的应用并不广泛。

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图2. 柳树皮与绣线菊中均提取出了水杨酸

1853年,法国科学家夏尔热拉尔成功实现了水杨酸的乙酰化,并将制作流程发表到《化学与制药记事》期刊上。但由于制备过程复杂,他没有再进一步,这项研究也并没有得到广泛关注。到了1897年,德国化学家菲利克斯·霍夫曼在夏尔合成路线的基础上解决了提纯方法,用水杨酸与醋酐反应合成了乙酰水杨酸,使得乙酰水杨酸的量产变得简单。

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图3. 水杨酸的乙酰化

为尽快将乙酰水杨酸投入市场,同时避免竞争对手通过“乙酰水杨酸”这个名字获悉产品配方,德国拜耳公司将其起名为Aspirin(阿司匹林)。其中“a”表示乙酰化,“spir”即为绣线菊名字中的部分字母,“in”为后缀。自此,阿司匹林正式问世,成为世界上极为畅销的药物。 

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图4. 拜耳公司赋予了乙酰水杨酸“阿司匹林”之名

2.阿司匹林的危机

1914年,一战爆发,席卷欧、亚、非洲和美洲,拜耳公司很快成了战争的受害者,生产销售受到严重影响;1919年,德国战败,拜耳公司的海外资产(专利、商标)作为战争赔偿被胜利的英、法、美等获得,拜耳公司失去了德国之外的全部资产与市场。

同时,由于阿司匹林的制备方法已不是什么秘密,各个厂商除了不能将产品起名为阿司匹林外,均可生产阿司匹林。因此,各种阿司匹林的类似药物层出不穷,抢占着阿司匹林原有的市场。而“内忧”之外,还存“外患”。当时阿司匹林的主打功效是止痛消炎,但随着医药科学技术的发展,其他药物也陆续问世,如泰诺(主要成分为对乙酰氨基苯酚)和布洛芬(主要成分为对异丁苯甲酸)。与阿司匹林相比,泰诺药效更持久,布洛芬优点在于见效快,这些药物都在威胁着阿司匹林原来的“神药”地位。

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图5. 泰诺的主要成分为对乙酰氨基苯酚

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图6. 布洛芬的主要成分为对异丁苯甲酸

3.阿司匹林的新生

尽管阿司匹林一度遭遇危机,但是随着研究的深入,阿司匹林不断被开发的功效使其历久弥新,至今仍在世界上大放光彩。

‍1950年克雷文医生发现阿司匹林可能有抗血栓作用,猜测阿司匹林可能有预防心肌梗死的功效。1982年英国科学家约翰万发现阿司匹林的抗凝机制,即阻止血小板聚积,同时也发现了这类非甾体抗炎药(NSAIDs)可以通过抑制环氧化酶来抑制前列腺素的合成,从而达到止痛消炎的作用机理,他也因此获得1982年的诺贝尔生理学或医学奖。

“神药”阿司匹林的前世今生图7. 1982年三位科学家因发现了前列腺素和相关的生物活性物质而获得诺贝尔奖

1985年美国卫生与民众服务部长玛格丽特宣布“阿司匹林可有效预防二次心梗发作”;1988年“内科健康医学研究”杂志公布阿司匹林可能降低心脏病的发病率;1996年FDA(美国食品药品管理局)推荐阿司匹林作为预防心脏病的常规用药。自此,阿司匹林用于治疗心血管疾病重回“医药之王”的宝座。而在近些年,阿司匹林还被发现可以用于预防和治疗结肠癌,提高乳腺癌患者的生存率,在抗癌方面,阿司匹林再一次显现出了其巨大的潜力。

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图8. 美国癌症预防研究的结果证实了阿司匹林对癌症的预防作用
从几千年前开始,人们偶然发现柳树可入药;到19世纪中叶,绣线菊中提取出的乙酰水杨酸进入了医学界的视野;再到20世纪末,阿司匹林的抗凝机制被科学家所发现,阿司匹林历经沧桑而愈显光芒。达特茅斯医学院John Baron教授曾经对阿司匹林有过这样的高度赞誉:“假如我将身处荒岛,如果选择随身携带某种药物的话,那么可能首先想到的就是阿司匹林。”


阿司匹林的药理学



1.阿司匹林主要功效的作用机制

在看过了阿司匹林的诞生历史与神奇之处后,自然要来了解一下它的作用机制。但在开始之前,我们先要了解两个背景知识——炎症反应与前列腺素

炎症反应是机体对于刺激的一种防御反应,最直观的症状就是红、肿、热、痛。虽然这种反应可以增强机体的代谢并且促进抗体的形成,使内环境变得不适宜病原体存活,提高机体的防御能力,但是长期的或高强度的发热是对人体很不利的,并且肿胀引起神经末梢受压迫所带来的疼痛也是难以忍受的。因此发烧时想要解热镇痛,最直接的就是切断源头,也就是抑制炎症反应。

1971年,前列腺素被发现与引起炎症反应有关。前列腺素来源于细胞膜上的花生四烯酸,磷脂酶A2在受到多种刺激因素激活后,将花生四烯酸切除下来。此后,环氧化酶(COX)将游离的花生四烯酸依次转化为前列腺素中间代谢产物PGG2和PGH2,然后再生成各种有活性的前列腺素,这就是前列腺素在体内的合成途径。

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图9. 前列腺素的合成途径

环氧化酶COX在体内有两种同工酶———COX-1与COX-2,其中COX-1是结构酶,正常生理情况下即存在,主要介导生理性前列腺素类物质形成;COX-2是诱导酶,在炎性细胞因子的刺激下大量生成,主要存在于炎症部位,促使炎性前列腺素类物质的合成,可引起炎症反应、发热和疼痛。 

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图10. 阿司匹林对前列腺素合成途径的阻断

而阿司匹林就是通过阻止前列腺素的产生来解热镇痛的。它可以使COX的530位丝氨酸位点乙酰化。COX作为一种酶,催化位点被乙酰化意味着构象改变,酶失活。因此在前列腺素的合成被抑制后,炎症反应也就被阻断了。

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图11. COX-1与COX-2的Ser530位点 
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图12. 阿司匹林乙酰化环氧化酶Ser530的机制

此外,前列腺素中的一种——血栓素A2(TXA2)具有强烈的促血小板聚集作用,因此TXA2有促进血液凝固的作用。在阿司匹林使COX失活之后,TXA2同样受到抑制,因此阿司匹林还具有防止血栓形成的作用。


2.阿司匹林的其它调控机制

除镇痛消炎和防止血栓形成这两大主要作用外,阿司匹林还参与了另外一些机制的调控

  1. 经典Wnt信号通路可通过β-连环蛋白(β-catenin)激活基因转录,是肿瘤细胞发挥作用的经典信号通路。阿司匹林可抑制β-catenin表达及改变其细胞定位,降低Wnt/β-catenin通路活性,从而调控细胞增殖和凋亡活性。

  2. MAPK通路是Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径,主管细胞生长分化,与肿瘤关系密切。ERK能够直接磷酸化FBW7的205位苏氨酸,促进其发生自身泛素化降解。而FBW7的突变体抵抗ERK磷酸化后,导致原癌基因c-Myc表达水平下降,胰腺癌细胞增殖及肿瘤发生过程受到显著抑制。而阿司匹林直接抑制ERK活性,也应该起到相同的作用。

  3. mTOR通路中雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,参与调控细胞凋亡及自噬。当AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)被激活后,可直接抑制mTORC1,且激活mTORC1的抑制物进一步抑制。阿司匹林也可直接抑制mTOR活性,调控细胞凋亡。

  4. AMPK信号通路中的AMP激酶信号通路已被证实与癌症、糖尿病、食欲控制和昼夜节律有关,而且水杨酸被证实可以直接激活小鼠体内的AMP激酶。

  5. 在NF-kB途径中,被激活的IKK磷酸化IkB,IkB从NF-kB上脱落并被泛素化,使得NF-kB由抑制状态被激活。NF-kB转位入核并激发一系列反应。NF-kB可以避免细胞受到肿瘤坏死因子及电离辐射等引起的凋亡作用,因而抑制NF-kB的表达,可以使坏死细胞及时凋亡,避免向癌细胞方向演变。阿司匹林便可结合IKK,改变其构象使其失活,以此来抑制NF-kB途径。

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图13. 阿司匹林对各种通路的作用机制

阿司匹林的ADME



1.药物吸收—Absorption

由于阿司匹林会对胃部造成伤害,故而通常制作成肠溶片。在人体服下后,药物首先在胃里溶解成更小的颗粒,小部分在胃被吸收;随后大部分阿司匹林分子通过小肠上皮细胞进入血液,在体内循环。

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图14. 阿司匹林大部分在小肠中吸收

2.药物分布—Distribution

在吸收过程中与吸收后,阿司匹林迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸,因此乙酰水杨酸血浆浓度低。阿司匹林水解后以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织,也可进入关节腔及脑脊液,并可通过胎盘。水杨酸与血浆蛋白结合率高,可达80%~90%。

3.药物代谢—Metabolism

阿司匹林的代谢主要在肝脏进行。

血浆中的白蛋白负责将营养物质输送至全身,它也可以与进入血液的药物结合。当富含阿司匹林的血液会通过底部的肝门静脉进入肝脏,与白蛋白结合的阿司匹林颗粒会被肝脏滤过,未结合的阿司匹林分子则通过肝静脉从肝脏顶部流出进入循环,此即 “首过效应”,随后肝脏会将其中的阿司匹林代谢掉。

在I相代谢中,阿司匹林水解形成水杨酸,由于水杨酸呈脂溶性,故而无法从尿液中排出。而在II相代谢中水杨酸可以加上离子化的基团,就可以形成水溶性的物质后随尿液排出体外了。其中大部分水杨酸会与甘氨酸结合生成水杨酰胺乙酸,少部分会发生羟基化,生成龙胆酸,还有一部分会与葡萄糖缩合生成葡萄糖醛酸和葡萄糖酮酸。

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图15. I相代谢中,阿司匹林水解形成水杨酸
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图16. II相代谢中水杨酸与离子化的基团反应生成水溶性物质
在机体的过滤下,口服的阿司匹林只有68%会产生效果,即口服生物利用度为68%;若进行静脉注射或舌下含服,药物可绕过小肠与肝脏,在避过“首过效应”后可达100%的生物利用度。

4.药物排泄—Excretion

血液循环中剩余的阿司匹林最终会回到肝脏,肝脏进行代谢后,进入肾脏,通过膀胱排泄。


阿司匹林的未来发展



1.阿司匹林的市场

首先是阿司匹林在国外的消费市场:20世纪80年代,阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50-60%,其中1/3用于抗风湿治疗。90年代初,其他解热镇痛药的崛起,挤占了阿司匹林的部分市场份额,使其市场占有率有所下降,但最近几年又不断上升。

目前阿司匹林占美国解热镇痛药市场销售额的25%-27%,扑热息痛占45%左右,布洛芬占23%-25%,其他解热镇痛药占5%左右。据零售额统计显示,近几年美国市场上阿司匹林是唯—个销售额增长的解热镇痛药产品。90年代中期,美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右,到20世纪末,销售额到达5.8亿美元左右,年均增幅约为0.9%-1.1%,而同期其他解热镇痛药销售额下降或持平。 

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图17. 阿司匹林与泰诺、布洛芬、萘普生钠的功效对比

其次是国内市场:长期以来,我国阿司匹林年消费量一直占世界消费量的7%左右,明显低于发达国家。但最近几年我国消费量有所增长。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长,2000年我国阿司匹林片剂产量到达100多亿片。但是,增长的大部分是防治中老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林,解热镇痛药市场的阿司匹林消费量增长幅度不大。  

近年来,一些发达国家由于环保治理费用、劳力费用等不断增长,不愿意生产阿司匹林这一微利产品。美国近年生产的阿司匹林已大幅减少,转而向国际市场上购买,使我国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。从长远来看,随着我国加入世贸组织,以及阿司匹林生产企业管理和技术水平的不断提高,我国企业在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后我国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国,产量和出口量都会不断增加,发展前景看好。


2.阿司匹林的副作用

虽然阿司匹林的功用广泛,自问世以来便广受欢迎,但是它带来的副作用也不可忽视。

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图18. 阿司匹林的各种副作用

阿司匹林对COX-1的抑制似乎启动了胃的防御机制,使COX-2活性增强,若同时服用COX-2抑制剂,则会增加对胃黏膜的侵蚀,更甚会导致消化道出血。

另一个由服用阿司匹林导致的一个典型疾病是瑞氏综合征。瑞氏综合征是一种罕见疾病,特征是急性脑病和脂肪肝,主要症状是呼吸道感染、水痘和腹泻。从1981年到1997年,美国疾病控制与预防中心接到很多儿童患瑞氏综合征的病例。81.9%的受检儿童都检出了水杨酸。之后,美国就采取了预防性的安全措施,如卫生局局长发出警告更改含阿司匹林药品的标识,美国儿童的阿司匹林用量明显下降,瑞氏综合征的病例报告也明显减少。

此外,小部分人由于水杨酸不耐受而无法代谢水杨酸,导致服用阿司匹林后会产生类似于过敏的反应,如荨麻疹、水肿和头痛。当阿司匹林和非甾体抗炎药联用时,部分人群会产生皮肤组织水肿。


小   结



阿司匹林由于其出色的镇痛消炎效果,在19世纪末至20世纪初为深受病痛之苦的人们带来了抚慰。尽管也曾经历过一段低潮,但随着相关研究的深入、作用机制的厘清,阿司匹林又在心血管疾病治疗方面重获异彩。直至如今,对阿司匹林的作用领域仍在不断拓展,在癌症和阿尔兹海默症方面也表现出了巨大的潜力。

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图19. 阿司匹林药片

科学的发展总是一脉相承的,前人的成果就是后人前进的基石,阿司匹林的制备正是多位科学家们在几十年间去粗取精不懈努力才研究出来的;而各领域之间的发展也是息息相关的,没有了解各种分子结构和作用机制之间的关联,就绝不可能有阿司匹林新功效的发现。但世间万物有利有弊,在赞叹阿司匹林优点的同时,也要注意其副作用,决不能盲目服用,得不偿失。只有当人们对各种药物的理解越来越全面,才有可能规避风险,使药物发挥其最佳的功效。


致谢
本次推文的撰写是在南京大学吴兴新老师与谭洋老师的指导下完成,从定方向到资料查阅到最后定稿,两位老师都给予了非常大的帮助,使得本次推文能够顺利地完成。在此向两位老师表示诚挚的感谢与衷心的祝福!

参考文献(上下滑动查看更多)
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