【行研】千亿市场群雄逐鹿,糖尿病药物研发概览

【行研】千亿市场群雄逐鹿,糖尿病药物研发概览

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢类疾病,《中国成人糖尿病流行与控制现状》调查显示,我国18岁及以上成人糖尿病患病率已经达到了11.6%,糖尿病前期的患病率高达50.1%。糖尿病及治疗各种并发症导致的直接开支现在已经占到我国医疗总开支的13%,达1734亿元。临床上常见的糖尿病可以分为四种类型:1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病
糖尿病治疗药物分为两类,口服型降糖药和胰岛素。根据弗若斯特沙利文报告显示,中国目前的抗糖尿病药物市场主要由传统药物占据,基本半数被胰岛素占据,余下皆是面世超过20年的常见药物,比如阿卡波糖和盐酸二甲双胍等。而在全球糖尿病药物市场前十名中,则更多的是GLP-1、SGLT-2此类新型药物。由于糖尿病需要终生服药,所以治疗药物市场坐拥巨大的需求量。米内网数据显示,中国城市实体药店终端糖尿病化学药销售额由2015年75.9亿元增长到2020年96.6亿元,年复合增长率为4.9%。
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图1.中国城市实体药店终端竞争格局(资料来源:米内网)

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胰岛素,时间给出的答案


胰岛素的发现,开启了糖尿病治疗的新纪元。在胰岛素被发现之前,糖尿病的治疗主要是饥饿疗法,很多患者因营养不良、感染等并发症而死亡。100年前胰岛素的出现全面改变了糖尿病患者的临床结局。它不仅挽救了糖尿病患者的生命,也推动了糖尿病治疗理念的更新。胰岛素的历史是个百年持续Me-Better的系列创新,自其问世后经历了从动物胰岛素到人胰岛素再到人胰岛素类似物三次大的变革和飞跃。胰岛素也从最初单一的短效胰岛素发展为目前的速效、短效、中效、长效和预混胰岛素等多种剂型。每一次升级换代,患者用药的安全性、有效性和依从性都在逐步提升。
目前,新型胰岛素的研发方向主要有胰岛素周制剂、超速效胰岛素、口服胰岛素、吸入性胰岛素与智能胰岛素等。值得一提的是,2021年7月28日,FDA首次批准了Semglee(Insulin Glargine-yfgn)可作为长效胰岛素Lantus(Insulin Glargine)的可互换生物类似药。可交换的生物类似药可以替代参比制剂,无需开处方者的干预。2021年11月26日,国内胰岛素集采正式落地,价格大幅跳水,平均降幅接近50%,最大降幅 74%。

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GLP-1、SGLT-2,打造糖尿病治疗新格局


随着医药水平的提高,糖尿病患者的治疗方案从单纯的强效降糖,逐渐发展为关注心肾获益和相关预防的全面管理,而GLP-1、SGLT-2药物的出现,为患者和医生提供了更多选择,降低了糖尿病带来的慢性并发症负担。

GLP-1药物

GLP-1受体分布于胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏和下丘脑等,GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降血糖作用。作为新型的糖尿病治疗药物,GLP-1受体激动剂药物已成为整个糖尿病药物市场增长的核心驱动力。
目前,国内已有8款GLP-1药物获批上市,4款为短效产品,分别是艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽和利司那肽;另外4款是长效产品,包括注射用艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽和司美格鲁肽注射液。其中,贝那鲁肽注射液是我国糖尿病领域第一个创新药,也是全球第一个具有全人源氨基酸序列的GLP-1药物。聚乙二醇洛塞那肽注射液不仅是中国首个自主创新的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,也是全球第一个PEG化的长效GLP-1受体激动剂。司美格鲁肽注射液(Ozempic)于2021年4月底获批上市,正式加入中国降糖药市场“战局”。
2017年利拉鲁肽率先进入医保目录;2019年利司那肽和艾塞那肽被纳入医保目录;在2020版医保目录中,度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽、贝那鲁肽谈判成功;司美格鲁肽已被新增列入2021版医保目录,至此,已有7款GLP-1药物被纳入医保目录。

SGLT-2抑制剂药物

SGLT-2抑制剂是一类新型抗糖尿病药物,主要通过抑制肾小管SGLT2,降低肾糖阈,减少尿液中葡萄糖的重吸收,促进尿葡萄糖排泄,从而降低血液循环中葡萄糖的水平。SGLT-2抑制剂作用机制独特,不依赖于胰腺β细胞的功能,也与胰岛素抵抗的程度无关,不仅降糖疗效确切,还具有减重、降压、降尿酸等多重优势。
SGLT-2抑制剂目前已被世界各国权威指南和专家共识强烈推荐,在我国最新版的糖尿病指南《中国2型糖尿病防治指南》(2020)中,强化了SGLT-2抑制剂的一线地位,该指南推荐,无论糖化血红蛋白(HbAlc)是否达标,只要没有禁忌症,都应在二甲双胍的基础上加用SGLT-2抑制剂,可见该类药物地位之高。我国上市的SGLT-2抑制剂有二甲双胍恩格列净片、达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。其中,艾托格列净(捷诺妥®)于2020年12月正式列入国家医保目录,二甲双胍恩格列净片(Ⅰ)为2021年6月获批,近日公布被纳入国家医保目录(2021)。

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糖尿病治疗药物的研发新方向


GLP-1、SGLT-2等药物在2型糖尿病中表现出具有心血管保护和降低死亡率风险益处,使其在临床应用和市场中处于迅猛发展的势头,而糖尿病的新药研发也并没有止步于此。近几年糖尿病药物研究领域紧随研发热潮,涉足诸多新机制和新疗法。

长效降糖的小核酸药物:SR062

SR062 是一款反义寡核苷酸(ASO)新药,特异性地靶向作用于胰高血糖素受体的mRNA,通过阻止肝糖原转化和促进 GLP-1水平升高的双重作用机制发挥降糖作用,用于治疗2型糖尿病。由Ionis开发,瑞博生物合作研发,计划于020年底完成临床二期试验。SR062是国内首款治疗2型糖尿病的小核酸类药物,具备全新的双重降糖机制,且药效持久。有望实现每两周给药一次,大幅降低了给药频次,对于糖尿病这类慢病的治疗具有重要的临床意义。

糖尿病基因治疗产品:GPX-002

2020年2月, Genprex公司宣布与匹兹堡大学达成一项糖尿病基因治疗(GPX-002)的独家许可协议,将对胰腺细胞进行重新编程,以恢复其补充胰岛素的功能,从而治疗1型和2型糖尿病。

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图2.GPX-002体内治疗糖尿病机制(资料来源:弗若斯特沙利文)

1型糖尿病的首个干细胞疗法VX-880

2021年3月10日,Vertex宣布FDA授予干细胞疗法VX-880用于治疗1型糖尿病的快速通道资格。VX-880是一款首创(First in class)的异体干细胞源的胰岛细胞疗法,具有恢复胰岛细胞功能(包括胰岛素分泌)的潜力,进而恢复人体调控血糖水平的能力。VX-880也是当前唯一一个被FDA授予快速通道的胰岛细胞替代疗法。

2型糖尿病的新机制治疗药物Twymeeg

2021年6月23日,Poxel与住友制药联合宣布,其“First-in-class”糖尿病创新药物Twymeeg申请在日本获批,用于治疗2型糖尿病。Twymeeg属于一类名为Glimins的新型化学类别的口服药物,该药不仅具有靶向线粒体生物能量的独特作用机制,还能通过促进胰岛素分泌,增加胰岛素敏感性,从而达到降血糖的临床效果。此外,Twymeeg还有潜力为心血管和胰岛β细胞提供保护作用。
过去的百年中,胰岛素对解救人类糖尿病起到了举足轻重的作用,随着目前糖尿病治疗领域的快速发展,临床治疗糖尿病的手段层出不穷。医生的眼光不再局限于仅仅降糖这一点,GLP-1、SGLT2等新型降糖药物的出现给患者在降糖的同时还带来了心肾获益。相信伴随着糖尿病领域医生和研究者们的不断探索和努力,糖尿病发病率、并发症的致死、致残会不断下降。
参考文献:
[1] 弗若斯特沙利文-医疗行业:中国细胞与基因治疗产业发展白皮书.
[2] 创药网-糖尿病治疗药物研发新进展.
[3] 风云药谈-胰岛素(生物专项)国采启动,三百亿大市场“血拼”格局深度分析!
[4] Boughton, Hovorka. Advances in artificial pancreas systems. Science Translational Medicine, 2019,11,484-488.
[5] Chan JCN, Lim LL, Wareham NJ, et al.The Lancet Commission on diabetes:using data to transform diabetes care andpatient lives, Lancet, 2021, 396, 2019-2082.

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