创新致胜的今天，和铂医药的专利库里都有哪些"大杀器"？

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今年的7月27日，全球生物制药巨头Amgen和美国生物技术公司Teneobio宣布Amgen将以25亿美元收购Teneobio。这个重磅消息瞬间刷屏，给早已火热的双抗赛道又添了一把火。这个热点怎能躲过药时代雷达？8月4日，药时代发表文章《头对头 | 被安进25亿美元收购的Teneobio和被明显低估的和铂医药》。

创新致胜的今天，和铂医药的专利库里都有哪些"大杀器"？

此文把和铂医药，一家专注于创制肿瘤及免疫性疾病领域具有巨大临床价值的创新药研发、商业化及全球运营的生物制药企业，与Teneobio从创新技术平台和管线方面做了比较全面的对比，认为和铂医药的技术平台和管线产品颇具特色，其核心技术平台与Teneobio不相伯仲，因此从与Teneobio参考对标看来，和铂医药的价值显然被低估了。

9月1日，药时代隆重推出“5P公司”系列，这5P代表Platform、Product、Patent、Partner、People。首家上榜的公司就是和铂医药。文章《囊括这5P的和铂医药，会引领下一个10年的中国创新药吗？——从5个维度看药企》再次引起朋友们对这家港交所上市公司广泛的关注。很多朋友们比较好奇：和铂医药的转基因小鼠平台有没有专利保护？和铂医药围绕其平台和管线进行了怎样的专利布局？从其公开的专利中是否可以一窥其研发布局的思路？

对于和铂医药这样有着特色技术平台且致力于创新药物开发的生物技术公司而言，知识产权保护是不可或缺的，也是其无形的价值。有趣的是，之前网上流传的一篇非常有名的文章《两只小鼠的江湖》讲述了Genpharm公司和Genesys公司之间围绕转基因小鼠平台的长达数年的专利纠纷的精彩故事，凸显了该领域极高的技术和专利壁垒；而和铂医药是国内少有的拥有类似的转基因小鼠平台的企业。

今天，就让我们将镜头拉近，一起来仔细look一下和铂医药的技术平台、管线、专利都有哪些”大杀器”。

简介

带着同样的好奇或是疑问，笔者利用免费的专利数据库例如Google Patents（https://patents.google.com/）和Lens（https://www.lens.org/）对专利进行检索和分析（检索时间截止到2021年9月17日），并结合已知的公开信息，对和铂医药技术平台及管线的专利进行了梳理，在本文中分享给大家。

本文将和铂医药技术平台及管线的相关专利分成三个部分。

第一个部分是和铂医药全人源转基因小鼠平台Harbour Mice相关的专利。
第二个部分是和铂医药的合作伙伴利用Harbour Mice平台产生抗体的相关专利。
第三个部分是和铂医药自研的产品管线和其他创新技术平台的相关专利。

这些相关专利家族多达数十个，相关的专利申请单位也有十多个；这一复杂的专利体系与公司的历史和业务模式有关。

和铂医药的Harbour Mice平台来源于和铂医药的创始首席科学官Frank Grosveld博士在Erasmus University Medical Center（荷兰鹿特丹）完成的一系列创造性的研究。和铂医药成立后，除了自研产品外，还拓展了包括技术平台授权（platform out-licensing）、产品授权（product out-licensing）、共同开发（co-discovery）等多种商业合作模式。从专利申请单位署名上，可以大致分析出相应的商业合作模式，例如Surface Oncology申请的靶向CD47的抗体的专利WO2017053423中使用了Harbour Mice转基因小鼠，可以推测Surface Oncology是得到了和铂医药的技术平台授权；又例如，四川科伦博泰与和铂医药(苏州)共同申请的靶向TSLP的抗体的专利WO2021115240则可能源于其共同开发合作。

下面就进一步介绍这三个部分的专利。

第一部分

在这一部分中，笔者以Frank Grosveld为发明人和以Erasmus University作为申请人为关键字进行专利搜索，并将发明说明书摘要和正文中含有“transgenic”、“animal”、“mice”或“immunoglobulin”等关键字的专利检出，然后再逐一核对分析，确认与转基因小鼠平台是否相关。同族专利选取最早公开的PCT申请进行分析，了解其发明公开内容。Harbour Mice 平台相关专利的PCT申请列于表1。

表1：Harbour Mice平台相关专利

由此可见，Harbour Mice 平台相关的专利群中，最早的专利申请公开时间是2002年，最晚的公开时间是2014年，时间跨度长达十多年，而且发明内容范围覆盖广。特别是，仅重链抗体（HCAb）相关的专利有数个，包括了在非人转基因动物中产生人源重链抗体或者骆驼源重链抗体的各种方法和应用，其保护范围非常大。可以想象，当这些专利在不同国家获得授权后，Harbour Mice 平台将获得很长一段时间的专利壁垒优势。

第二部分

在第二部分中，笔者以“Harbour”和“antibodies”作为关键字进行专利全文搜索，并仔细阅读发明说明书中实施例部分，确认其抗体发现过程来源于Harbour Mice平台（即，其含有“Harbour H2L2”、“Harbour Mice”或“Harbour Antibodies”等关键字），并且根据抗体重轻链序列来判断是否来自H2L2或者HCAb平台。表2列出了合作方利用Harbour Mice 平台产生抗体的相关专利（同族专利选取最早公开的PCT申请）。

表2：合作方利用Harbour Mice 平台产生抗体的相关专利

由此可见，和铂医药的合作伙伴利用Harbour Mice平台产生了针对多种靶点的抗体，涉及不同的分子结构和应用，例如H2L2抗体、重链抗体、ADC和双抗等。其合作伙伴包括跨国药企、生物技术公司和学术机构，还有国内知名的新药领军企业如信达生物。其合作模式以技术平台授权为主，和铂医药可能会从成功的项目中得到里程牌付款。

事实上，其中一些项目已经进入到临床开发阶段，说明其技术平台已经得到认可并实现了商业价值的体现（详见表4）。例如，美国生物技术公司Celldex Therapeutics利用H2L2平台开发了CD40抗体CDX-1140 [1]，目前处于临床二期开发阶段[2]。另外，Amgen公司在2018年发表一篇学术论文称利用Harbour HCAb开发了针对FGF21受体的双表位双特异性抗体[3]，其相应的专利WO2018090052也于2018年公开。

第三部分

在第三部分中，笔者以和铂医药作为申请人为关键字进行专利搜索，检出若干公开的专利。和铂医药作为集团公司拥有多个注册的公司实体，包括英文的“Harbour Biomed”、“Harbour Biomed (Shanghai)”、“Harbour Biomed (Suzhou)”、“Harbour Antibodies Bv”，和中文的“和铂医药(上海)有限责任公司”、“和铂医药(苏州)有限公司”。表3列出了以和铂医药作为申请人的产品管线和技术平台等相关专利。

表3：和铂医药的产品管线和技术平台等相关专利

从已公开的专利来看，和铂医药开发了多个成熟靶点的抗体，针对包括PD-1、PD-L1等热门肿瘤免疫靶点，和CLDN18.2、BCMA等热门的肿瘤抗原靶点。其中，抗CTLA4的重链抗体是首个进入到临床开发的全人源重链抗体，具有独特的差异化设计，在近期公布的临床一期数据中突显疗效及安全性优势[4]。除了投入最多的肿瘤领域外，和铂医药在其他领域也有布局。例如，在免疫领域，和铂医药和科伦博泰合作开发了TSLP抗体；在病毒感染领域，和铂医药通过其子公司Harbour Antibodies与Erasmus University Medical Center和Universiteit Utrecht等学术机构合作开发冠状病毒（MERS，SARS2）中和抗体。

目前，已公开的专利并不涉及和铂医药在2021中期报告[4]中所公布的全球创新的管线（例如，HBM7008 (B7H4 x 4-1BB 双抗)，HBM1022 (CCR8 抗体)），可能是相关专利申请还没有到公开日期。另外，和铂医药也致力于新技术平台的开发，今年公开了一个关于定点偶联方法的专利申请，结合其已经申请了多个肿瘤抗原靶点抗体的专利，不难猜出和铂医药接下来会在ADC领域进行发力。

从已公开的信息来看，和铂医药通过积极的商务合作，已经将一部分管线产品授权给合作伙伴进行临床开发，并以此获得巨大回报。例如，将PD-1抗体和PD-L1抗体分别转让给上海昀怡健康科技和江苏怀瑜药业进行开发[5]；将新冠抗体47D11授权给制药巨头AbbVie进行全球开发[4]；另外，将CLDN18.2单抗、BCMA x CD3双抗和PD-L1 x TGFb融合蛋白等的大中华区权益授权给华兰基因公司进行开发[4]，并获得了8.75 M USD的首付款[6]。

表4：已公开的临床及临床前的管线项目