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01
硕迪/ShouTi融资
近日基于计算与结构设计的公司硕迪/ShouTi完成1亿美元的B轮融资。
他们主要目标是用小分子替换大分子。如图1所示，红色是一个多肽分子，周边是它的靶点受体，左侧青色是一个小分子，他们就打算研发性质更优的小分子来取代同靶点的大分子药物，即以青色分子替换红色分子。
图1 小分子药物取代大分子药物 (官网截图)
目前公司披露的信息不多，图2是其技术平台简介。核心还是基于结构的药物设计(SBDD)，不过号称Next-Generation。应该主要还是physics-based的计算，或者说计算化学/CADD，以及解析结构的平台。
另外，他们专注于GPCR靶点。GPCR也是一类重要的靶点，但基于结构的理性设计相对较有挑战，但他们在这方面积累了较多经验。
图2 硕迪技术平台概览 (官网截图)
图3是他们的Pipeline概览，没有公布靶点，只写了适应症，分别为肺动脉高压、2型糖尿病、特发性肺纤维化，及其它。进展最快的进入临床一期。
按他们所说，做best-in-class的小分子来取代大分子药物，有可能靶点都是已经验证过的。
图3 硕迪披露的Pipeline (官网截图)
他们的CEO也比较让人感兴趣。如图4简介，他曾多次创业，其中Syrrx、Receptos都是主打基于结构的GPCR药物发现，并成功上市一款小分子GPCR激动剂。
此外还创办了两个学术机构，包括在上海的iHuman，主要做GPCR的结构生物学研究。
图4 创始人兼CEO简介 (官网截图)
02
小分子GLP-1受体激动剂
说起用小分子取代同靶点的大分子药物，个人首先想到的就是GLP-1受体激动剂，也恰好是个GPCR，治疗2型糖尿病，此外也有减肥等作用。
事实上硕迪管线中的糖尿病项目，也许不排除是GLP-1受体激动剂？
图5比较了不同GLP-1受体激动剂。
内源性GLP-1半衰期太短，需要连续不断给药；早先改造的GLP-1类似物，半衰期延长，可以每日给药；之后改造的GLP-1类似物，半衰期进一步延长，可以每周给药。延长半衰期的办法，一方面改造酶切位点，另一方面连接脂肪酸链结合白蛋白，或者融合抗体Fc片段。
上述三种，给药方式上都需要注射，之后诺和诺德通过制剂手段，将他们的Semaglutide制成口服剂型，于2019年上市。但口服利用度仍然很低，并且服药与用餐最少间隔半小时。
小分子GLP-1受体激动剂由于给药便利自然也有研究，但相对而言更有挑战性，目前尚无药品上市。
图5 几类GLP-1受体激动剂比较
图6是部分小分子GLP-1受体激动剂的2D结构 (及PDB ID)，其中红字的三个小分子进入临床。注意第二个并非TTP273的结构；第三、第四个似乎仅差一个原子，好像都是Chugai发现的，与礼来合作。
总体来说这些小分子结构都较为复杂，分子量较大。其中辉瑞发现的分子PF 06882961，结构较为简单，临床数据却似乎最好，看起来还是比较有前景。
图6 部分小分子GLP-1受体激动剂
图7是冷冻电镜解析的complex结构，墨绿色的是GLP-1受体，金黄色的是不同配体 (GLP-1多肽，及三个小分子，详见图)，靠下紫色、粉色、浅绿的，是G蛋白三个亚基。
这里只大概比较一下三个小分子与内源性配体GLP-1的大小及结合位点。部分结构有缺失，可能是解析结构时没能解析出来，一方面可能因为分辨率较低，另一方面也说明这部分结构柔性大，一定程度可能反映配体结合对受体构象的不同影响。
图7 结合不同配体的complex结构比较
最后看看可能最有潜力的辉瑞PF 06882961的结合模式 (图8)，这个分子与GLP-1受体有4个公开的complex结构，但相互之间略有差异 (本身分辨率也不太高)，这里是7LCI。
其中与K197之间的HB，是4个结构中共有的；与R380的静电作用也是普遍存在，但不同结构R380侧链构象有不同；与Q221的HB则一般没有显示出来，但看起来有HB比较合理。此外左侧并环有pi作用，右侧可能主要是疏水填充。中间哌啶，是目前fast-follow的一个主要改造点。
另外，受体激动剂一般更tricky，不仅需要binding，通常还需要诱导受体残基发生特定的构象变化，所以这里有些基团的作用可能不能仅看binding。
最后，结构中的哌啶环构象，看起来不是低能的，虽然4个结构中都是这种构象，但还是怀疑可能是因为分辨率不高的缘故。左侧包绕小分子的网格线，是冷冻电镜的EM map，低能构象的估计也能放进去。
图8 辉瑞分子的结合模式
03
小 结
基于结构的药物设计/发现 (SBDD)，在很多项目中都或多或少起到加速作用。针对GPCR靶点的SBDD，相对较有挑战性，尤其硕迪打算以小分子取代大分子，以GLP-1受体的例子可以看出难度。
不过小分子也确实有其优势，仍以GLP-1受体为例，小分子激动剂可能入脑相对更好，对中枢的食欲抑制可能更为有效，兼之口服便利，可能更适合开发为减肥药。
总之SBDD是很有用的技术，他们在GPCR方面也很有经验，期待有更好的药物上市。
参考资料：
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硕迪公司官网https://shoutipharma.com/
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Another milestone in the evolution of GLP-1-based diabetes therapies doi: 10.1038/s41591-021-01394-7
-
https://www.rcsb.org/
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