Science子刊:这种廉价的口服药物,显著增强癌症放疗效果

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晚期肿瘤经常发生脑转移(BM),一旦发生脑转移,患者的生活质量将直线降低。目前可以通过放射治疗缓解脑转移进展。添加辐射增敏剂可能进一步改善肿瘤的控制。然而,血脑屏障(BBB)是一个重大的药理学挑战。


血脑屏障,是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障,和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障,仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。血脑屏障的存在,对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义,然而,血脑屏障同时也阻止了大多数小分子药物和大分子的转移(例如肽,蛋白质和核酸药物),严重限制了神经中枢系统疾病(例如神经退行性疾病、脑肿瘤,脑部感染和中风等)的治疗。


精氨酸,也被称为L-精氨酸,价格低廉又十分安全,并且相对容易通过血脑屏障。L-精氨酸是一氧化氮合酶(NOS)的内源性底物,服用L-精氨酸可在治疗水平上促进一氧化氮(NO)生成,相对高浓度的NO可诱导化疗和放射增敏。因此,通过添加NO的前体精氨酸来促进NO生成可能对患者有益。


近日,美国康奈尔大学与伦敦大学学院的研究团队合作,在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为:The metabolic adaptation evoked by arginine enhances the effect of radiation in brain metastases 的研究论文。


该研究是一项概念验证随机临床试验,报告了在31名脑转移癌症患者的标准放射治疗之前给予口服精氨酸的治疗结果。在长达四年的随访期内,接受精氨酸治疗的脑肿瘤患者中,78%有完全或部分反应,而接受安慰剂的患者中,只有22%有反应。精氨酸放射增敏的机制由一氧化氮介导,最终损害癌细胞辐射引起的DNA损伤的修复,同时极大地保护了肿瘤浸润淋巴细胞。


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研究团队首先评估了与肿瘤相关的一氧化氮合酶(NOS)亚型的表达。据报道,诱导型NOS2在肺癌和乳腺癌的癌细胞和肿瘤微环境(TME)细胞中表达,而NOS3的表达仅限于肿瘤相关内皮细胞。在42例实体瘤的BM患者队列中,研究团队检测到肿瘤中的NOS3/2表达。


然后,研究团队观察到患者在服用了L-精氨酸1小时后肿瘤血容量显著降低。这是一个好现象,说明精氨酸确实起了作用。他们猜测这可能是因为肿瘤代谢受到了影响,于是通过磁共振波谱(MRS)测量了肿瘤乳酸浓度,发现L-精氨酸降低了脑转移患者的肿瘤乳酸含量。


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考虑到这些发现,研究团队进行了一项概念验证随机临床试验,以确定L-精氨酸是否会增加放射治疗对无法切除的脑转移癌症患者的疗效。他们招募了63名患者,这些患者在每次放疗前1小时随机接受口服L-精氨酸或安慰剂。安慰剂组和L-精氨酸组的总体反应率分别为22%和77.4%,症状缓解率分别为50%和93.5%。接受L-精氨酸的患者有更完全的神经学反应。安慰剂组和L-精氨酸组的中位总无进展生存期分别为2个月和5个月。大多数在研究期间死亡的L-精氨酸组患者都是因为癌症扩散到身体其他部位而死亡。总体而言,这些结果表明口服L-精氨酸来诱导脑转移患者的放射增敏是一种可行且有效的策略。


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在三阴性乳腺癌(TNBC)小鼠模型中,研究团队观察到L-精氨酸抑制了肿瘤代谢,并且这种抑制是以依赖于NOS2的方式发生的。在分子水平上,L-精氨酸的瞬时代谢抑制可能不足以导致细胞死亡,但显著削弱了癌细胞修复DNA损伤的能力,表明在患者中观察到的L-精氨酸的放射增敏作用主要是以癌细胞内在方式诱导的。


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综上,该研究发现L-精氨酸给药直接影响癌细胞的代谢,影响癌细胞在亚致死DNA损伤时的存活能力。任何过度产生一氧化氮合酶的肿瘤都容易受到L-精氨酸治疗的益处,因此,可以利用这种机制来增敏脑转移患者对放射治疗的反应。


原文链接:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg1964

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