恶性胸膜间皮瘤新药在中国上市,漫长等待15年终于迎来突破!

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恶性胸膜间皮瘤新药在中国上市,漫长等待15年终于迎来突破!

恶性胸膜间皮瘤新药在中国上市,漫长等待15年终于迎来突破!

阅读这篇文章,希望您能了解恶性间皮瘤系统治疗的昨天和今天。在这期间,有15年的相隔和等待。



恶性胸膜间皮瘤新药在中国上市,漫长等待15年终于迎来突破!


近日, 全球首个CTLA-4抑制剂Y药(
逸沃®,伊匹木单抗注射液)正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂,Y药将与PD-1抑制剂O药(欧狄沃®,纳武利尤单抗注射液)联合,用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤(MPM)成人患者。这是国内首个且目前唯一上市的双免疫疗法。
 
对于大多数MPM患者来说,在确诊之时,通过手术进行根治的最佳时期就已经错过了,治疗的选择只有系统治疗。传统的系统治疗是化疗,如今双免疫疗法的出现,打破了15年来MPM系统治疗无新药的僵局。
 
1
MPM系统治疗的昨天

不管是手术,还是放疗,都属于局部治疗。如果患者的肿瘤细胞还没有扩散,可以采取局部治疗,相当于是“关门放狗”,就地把癌细胞解决。如果癌细胞已经扩散,那局部治疗的效果就比较有限,这时候就需要系统治疗(也称全身治疗),通过静脉注射或口服给药,让药物进入血液循环后作用于全身。系统治疗相当于是“犯我大汉者,虽远必诛”,即便癌细胞已经跑到了其他组织和器官,也能对其进行打击。
 
长期以来,对于MPM患者,化疗都是“虽远必诛”的唯一选项。化疗有单药化疗,也有多药化疗。
 
与单纯的临床护理相比,单药化疗有一些治疗效果,但并不显著。临床实验表明,只接受临床护理的对照组患者,生存期为 7.6 个月;而接受单药化疗的患者,生存期为8.5个月[1]。这里的生存期数据,指的是一半患者在接受治疗后可以达到的生存时间,体现的是治疗的总体效果。
 
双药化疗的效果会更好一点,患者的生存期进一步得以延长。临床试验显示,单用顺铂进行化疗,MPM患者的总生存期为9.3个月,而如果是顺铂和培美曲塞联合用药,患者生存期提高到12.1 个月  [2, 3]。正是基于这个临床试验数据,顺铂联合培美曲塞被美国FDA批准作为一线治疗方案,用于无法进行手术治疗的MPM患者。除了顺铂,卡铂也可以与培美曲塞联用。
 
2
MPM系统治疗:漫长的15年尝试和等待

但是,双药化疗虽然对MPM有治疗效果,患者平均生存期却只有一年左右,无论是患者还是医生,对这个治疗效果都不满意。
 
如果说“虽远必诛”是一个期望,那么化疗很难满足这个期望。化疗不只杀死癌细胞,也能损伤人体的正常细胞,如果只是单纯地增大化疗的剂量来抗癌,癌细胞受不了了,患者自己也会受不了。
 
在化疗成为MPM的一线治疗方案后,研究者做出了各种努力,希望能有所突破,把治疗效果进一步提高。但是,长时间以来,尽管有各种研究,各种尝试,一些方案甚至进入了临床试验,但是都没有突破。
 
在这些努力和尝试中,值得一提的是化疗与抗血管生成药物的联合治疗。在一个II期临床试验中,与化疗相比,作为一线治疗的“化疗+贝伐珠单抗”并没有显示明显优势(OS ,15.6 vs. 14.7 个月, P=0.91);在另外一个II/III期临床试验中,经过超过3年的随访,“化疗+贝伐珠单抗”倒是显示出了一定的治疗优势(18.8 vs. 16.1 个月;HR = 0.75, P=0.0167),但是所提高的生存期非常有限,只有2.7个月[4]。同时,化疗组患者的生存数据比历史数据要高很多,其原因是入组的患者健康状况较好,不能代表MPM患者的整体情况。
 
虽然贝伐珠单抗与化疗联用之后,或许能提高一些疗效,但是,联用方案也导致了更高的不良反应率,其中联合用药组严重不良反应率为71%,高于化疗组62%的数据。
 
由于疗效的提高不明显,不良反应率又“掉链子”,该方案没有获得正式批准。
 
在长达15年的时间里,因为一直没有找到更好的治疗方案,对于无法进行手术的MPM患者来说,培美曲塞联合顺铂或卡铂便一直是标准的一线治疗方案。
 
3
双免疫治疗
 
2018年,诺贝尔生理学或医学奖被授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James Allison)和日本生物学家本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们对“免疫检查点”所进行的研究。“免疫检查点”是免疫细胞上调节和控制免疫激活程度的一系列分子,詹姆斯·艾利森和本庶佑分别研究的是CTLA-4和PD-1。这些分子的抑制剂,因为可以增强免疫激活,便发展为癌症治疗的重要武器,目前已广泛使用于各种癌症的治疗。
 
对于MPM,与化疗相比,联合使用PD-1抑制剂和 CTLA-4抑制剂所进行的双免疫 一线治疗显示出了更好的治疗效果。在3期临床试验(CheckMate-743)中,化疗组患者的总生存为14.1个月,而“双免疫”联合治疗组提高到了18.1个月。
 
在9月召开的2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上,CheckMate-743临床研究的三年随访数据显示,与含铂标准化疗相比,无论组织学类型如何,O药联合Y药对于不可切除的MPM的一线治疗都有更持久的生存获益,双免疫联合治疗组将患者死亡风险降低了27%,患者三年生存率为23%,化疗组只有15%。
 
虽然两种治疗方案所产生的客观缓解率相当,但是在对“双免疫”产生应答的患者中,有28%在三年时仍存在应答,而在化疗组中该比例为0%。“双免疫”治疗的缓解时间也更持久,患者的中位持续缓解时间(mDOR)为11.6 个月,而化疗组患者只有 6.7 个月。
 
基于临床试验的数据,在2020年10月,美国FDA批准了“O药+Y药”这一组“双免疫” 治疗,用于不可手术的恶性胸膜间皮瘤患者的一线治疗,这也是“O药+Y药” 双免疫治疗继黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌及肺癌之后在FDA获批的第六大癌种。从此,双化疗这一之前的标准一线治疗方案,在15年之后终于被彻底更新了。
 
4
与O药联合治疗MPM,Y药首次在中国正式上市

免疫治疗也属于系统治疗,“虽远必诛”使用的是人体自己的免疫细胞,而PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂的作用,是激活人体的免疫细胞。从识别癌细胞的角度来说,免疫治疗比化疗更精准,即便癌细胞躲在正常细胞的背后,免疫细胞也能将其识别出来。总体说来,“双免疫”联合治疗比化疗的治疗效果更好,在疗效提高的同时,并没有增加不良反应,因此能成为新的MPM一线治疗标准方案。
 
在今年,“双免疫”治疗方案也在中国获得批准,用于治疗不可手术切除的非上皮样MPM,也是作为一线治疗方案。对于非上皮组织类型的患者,化疗的预后较差,总生存期只有8.8个月,相比之下,“双免疫”联合治疗效果更为显著,生存期提高到了18.1个月,比化疗延长了一倍!而上皮样患者接受双免疫治疗同样带来生存获益,中位OS为18.2个月vs. 16.7个月,死亡风险降低了15%,三年生存率达24%。
 
因为MPM治疗适应症的获批,Y药也首次在中国上市,成为中国正式批准的首个且目前唯一上市的CTLA-4抑制剂。
 
值得一提的是,在Y药上市的同时,中国癌症基金会在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。凡符合项目标准的患者,可自愿提出‘欧狄沃联合逸沃’治疗的援助申请。
 
其中欧狄沃药品援助方案将根据欧狄沃使用剂量及用药周期的不同,提供差异化的援助方案。若按公斤体重(3mg/kg,每2周一次)方案治疗,将采用“3+3,3+X”的援助方案,若按固定剂量(360mg,每3周一次)方案治疗,则采用“2+2,2+X”的方案。逸沃药品援助方案将采用“1+3”的方案,剂量和周期为1mg/kg,每6周一次。
 
以体重60公斤的患者为例,若采用按公斤体重的方式进行治疗,患者接受欧狄沃(3mg/kg,每2周一次)联合逸沃(1mg/kg,每6周一次)治疗的年自付费用在患者援助的基础上有望降低到人民币16.7万/年,较上市价格下降76%。
 
对于胸膜间皮瘤患者而言,免疫治疗带来了长生存的曙光,而有了患者援助的加持,许多患者能够大幅降低经济负担。希望更多的人能从免疫治疗中获益。
 
参考文献:

[1] M. F. Muers, et al. Active symptom control with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma (MS01): a multicentre randomised trial, The Lancet, 371 (2008)1685-1694.
[2] S.C. Patel, J.E. Dowell, Modern management of malignant pleural mesothelioma, Lung Cancer (Auckland, N.Z.), 7 (2016) 63-72.
[3] N. J. Vogelzang, et al. PhaseIII Study of Pemetrexed in Combination With Cisplatin Versus Cisplatin Alone in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma, Journal of Clinical Oncology, 21(2003) 2636-2644.
[4] G. Zalcman, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial, The Lancet, 387(2016) 1405-1414.
[5] P. Baas, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial, The Lancet, 397 (2021) 375-386.
 
(作者:张洪涛,笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授,研究领域:癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。)
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