近日， 全球首个CTLA-4抑制剂Y药（逸沃®，伊匹木单抗注射液）正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，Y药将与PD-1抑制剂O药（欧狄沃®，纳武利尤单抗注射液）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内首个且目前唯一上市的双免疫疗法。 对于大多数MPM患者来说，在确诊之时，通过手术进行根治的最佳时期就已经错过了，治疗的选择只有系统治疗。传统的系统治疗是化疗，如今双免疫疗法的出现，打破了15年来MPM系统治疗无新药的僵局。 1MPM系统治疗的昨天 不管是手术，还是放疗，都属于局部治疗。如果患者的肿瘤细胞还没有扩散，可以采取局部治疗，相当于是“关门放狗”，就地把癌细胞解决。如果癌细胞已经扩散，那局部治疗的效果就比较有限，这时候就需要系统治疗（也称全身治疗），通过静脉注射或口服给药，让药物进入血液循环后作用于全身。系统治疗相当于是“犯我大汉者，虽远必诛”，即便癌细胞已经跑到了其他组织和器官，也能对其进行打击。长期以来，对于MPM患者，化疗都是“虽远必诛”的唯一选项。化疗有单药化疗，也有多药化疗。与单纯的临床护理相比，单药化疗有一些治疗效果，但并不显著。临床实验表明，只接受临床护理的对照组患者，生存期为 7.6 个月；而接受单药化疗的患者，生存期为8.5个月[1]。这里的生存期数据，指的是一半患者在接受治疗后可以达到的生存时间，体现的是治疗的总体效果。双药化疗的效果会更好一点，患者的生存期进一步得以延长。临床试验显示，单用顺铂进行化疗，MPM患者的总生存期为9.3个月，而如果是顺铂和培美曲塞联合用药，患者生存期提高到12.1 个月 [2, 3]。正是基于这个临床试验数据，顺铂联合培美曲塞被美国FDA批准作为一线治疗方案，用于无法进行手术治疗的MPM患者。除了顺铂，卡铂也可以与培美曲塞联用。 2MPM系统治疗：漫长的15年尝试和等待 但是，双药化疗虽然对MPM有治疗效果，患者平均生存期却只有一年左右，无论是患者还是医生，对这个治疗效果都不满意。如果说“虽远必诛”是一个期望，那么化疗很难满足这个期望。化疗不只杀死癌细胞，也能损伤人体的正常细胞，如果只是单纯地增大化疗的剂量来抗癌，癌细胞受不了了，患者自己也会受不了。在化疗成为MPM的一线治疗方案后，研究者做出了各种努力，希望能有所突破，把治疗效果进一步提高。但是，长时间以来，尽管有各种研究，各种尝试，一些方案甚至进入了临床试验，但是都没有突破。在这些努力和尝试中，值得一提的是化疗与抗血管生成药物的联合治疗。在一个II期临床试验中，与化疗相比，作为一线治疗的“化疗＋贝伐珠单抗”并没有显示明显优势（OS ，15.6 vs. 14.7 个月, P=0.91)；在另外一个II/III期临床试验中，经过超过3年的随访，“化疗＋贝伐珠单抗”倒是显示出了一定的治疗优势（18.8 vs. 16.1 个月;HR = 0.75, P=0.0167)，但是所提高的生存期非常有限，只有2.7个月[4]。同时，化疗组患者的生存数据比历史数据要高很多，其原因是入组的患者健康状况较好，不能代表MPM患者的整体情况。虽然贝伐珠单抗与化疗联用之后，或许能提高一些疗效，但是，联用方案也导致了更高的不良反应率，其中联合用药组严重不良反应率为71%，高于化疗组62%的数据。由于疗效的提高不明显，不良反应率又“掉链子”，该方案没有获得正式批准。在长达15年的时间里，因为一直没有找到更好的治疗方案，对于无法进行手术的MPM患者来说，培美曲塞联合顺铂或卡铂便一直是标准的一线治疗方案。 3双免疫治疗2018年，诺贝尔生理学或医学奖被授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们对“免疫检查点”所进行的研究。“免疫检查点”是免疫细胞上调节和控制免疫激活程度的一系列分子，詹姆斯·艾利森和本庶佑分别研究的是CTLA-4和PD-1。这些分子的抑制剂，因为可以增强免疫激活，便发展为癌症治疗的重要武器，目前已广泛使用于各种癌症的治疗。对于MPM，与化疗相比，联合使用PD-1抑制剂和 CTLA-4抑制剂所进行的双免疫 一线治疗显示出了更好的治疗效果。在3期临床试验（CheckMate-743）中，化疗组患者的总生存为14.1个月，而“双免疫”联合治疗组提高到了18.1个月。在9月召开的2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，CheckMate-743临床研究的三年随访数据显示，与含铂标准化疗相比，无论组织学类型如何，O药联合Y药对于不可切除的MPM的一线治疗都有更持久的生存获益，双免疫联合治疗组将患者死亡风险降低了27%，患者三年生存率为23%，化疗组只有15%。虽然两种治疗方案所产生的客观缓解率相当，但是在对“双免疫”产生应答的患者中，有28%在三年时仍存在应答，而在化疗组中该比例为0%。“双免疫”治疗的缓解时间也更持久，患者的中位持续缓解时间（mDOR）为11.6 个月，而化疗组患者只有 6.7 个月。基于临床试验的数据，在2020年10月，美国FDA批准了“O药+Y药”这一组“双免疫” 治疗，用于不可手术的恶性胸膜间皮瘤患者的一线治疗，这也是“O药+Y药” 双免疫治疗继黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌及肺癌之后在FDA获批的第六大癌种。从此，双化疗这一之前的标准一线治疗方案，在15年之后终于被彻底更新了。 4与O药联合治疗MPM，Y药首次在中国正式上市 免疫治疗也属于系统治疗，“虽远必诛”使用的是人体自己的免疫细胞，而PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂的作用，是激活人体的免疫细胞。从识别癌细胞的角度来说，免疫治疗比化疗更精准，即便癌细胞躲在正常细胞的背后，免疫细胞也能将其识别出来。总体说来，“双免疫”联合治疗比化疗的治疗效果更好，在疗效提高的同时，并没有增加不良反应，因此能成为新的MPM一线治疗标准方案。在今年，“双免疫”治疗方案也在中国获得批准，用于治疗不可手术切除的非上皮样MPM，也是作为一线治疗方案。对于非上皮组织类型的患者，化疗的预后较差，总生存期只有8.8个月，相比之下，“双免疫”联合治疗效果更为显著，生存期提高到了18.1个月，比化疗延长了一倍！而上皮样患者接受双免疫治疗同样带来生存获益，中位OS为18.2个月vs. 16.7个月，死亡风险降低了15%，三年生存率达24%。因为MPM治疗适应症的获批，Y药也首次在中国上市，成为中国正式批准的首个且目前唯一上市的CTLA-4抑制剂。值得一提的是，在Y药上市的同时，中国癌症基金会在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。凡符合项目标准的患者，可自愿提出‘欧狄沃联合逸沃’治疗的援助申请。其中欧狄沃药品援助方案将根据欧狄沃使用剂量及用药周期的不同，提供差异化的援助方案。若按公斤体重（3mg/kg，每2周一次）方案治疗，将采用“3+3，3+X”的援助方案，若按固定剂量（360mg，每3周一次）方案治疗，则采用“2+2，2+X”的方案。逸沃药品援助方案将采用“1+3”的方案，剂量和周期为1mg/kg，每6周一次。以体重60公斤的患者为例，若采用按公斤体重的方式进行治疗，患者接受欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）联合逸沃（1mg/kg，每6周一次）治疗的年自付费用在患者援助的基础上有望降低到人民币16.7万/年，较上市价格下降76%。对于胸膜间皮瘤患者而言，免疫治疗带来了长生存的曙光，而有了患者援助的加持，许多患者能够大幅降低经济负担。希望更多的人能从免疫治疗中获益。参考文献：[1] M. F. Muers, et al. Active symptom control with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma (MS01): a multicentre randomised trial, The Lancet, 371 (2008)1685-1694.[2] S.C. Patel, J.E. Dowell, Modern management of malignant pleural mesothelioma, Lung Cancer (Auckland, N.Z.), 7 (2016) 63-72.[3] N. J. Vogelzang, et al. PhaseIII Study of Pemetrexed in Combination With Cisplatin Versus Cisplatin Alone in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma, Journal of Clinical Oncology, 21(2003) 2636-2644.[4] G. Zalcman, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial, The Lancet, 387(2016) 1405-1414.[5] P. Baas, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial, The Lancet, 397 (2021) 375-386.（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
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